Нарушения формирования бронхиального секрета при хроническом бронхите

 

Первая реакция слизистой трахеобронхиального дерева на внедрение повреждающего инфекционного или неинфекционного агента — развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. Воспаление характеризуется перестройкой слизистой оболочки и особенно эпителия.

Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают продуцировать липкую, вязкую слизь (изменяется химический характер слизи — сдвиг в сторону преобладания нейтральных муцинов и уменьшения кислых). Возрастание содержания нейтральных гликопротеинов приводит к увеличению фракции геля и, соответственно, к повышению вязкоэластических свойств бронхиального секрета. Этому же способствует и значительное увеличение количества бокаловидных клеток и площади их распространения, вплоть до терминальных бронхиол.

До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер, но при прогрессировании заболевания избыточное ее образование может нарушать дренажную функцию бронхов и влиять на бронхиальную проходимость.

Повышение вязкости слизи, замедление скорости ее продвижения способствуют фиксации и более глубокому проникновению респираторных микроорганизмов в толщу слизистой оболочки. Это приводит к усугублению воспалительного процесса, провоцирует дальнейшее повреждение слизистой и имеет своим итогом хронизацию бронхолегочного заболевания.

Ухудшение реологии слизи нарушает и подвижность ресничек, блокируя их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения секрета замедляется или прекращается вовсе. У больных бронхитом скорость мукоцилиарного клиренса уменьшается на 10-55%.

Скопление бронхиального секрета снижает и местные иммунологические процессы. Было установлено, что при вязком бронхиальном секрете уменьшается содержание в нем секреторного IgA, что, естественно, снижает местную защиту бронхов. Уменьшение же содержания секреторного IgA связано как с образованием неполноценного IgA, так и со снижением секреции иммуноглобулинов.

Соотношение двух фаз геля и золя

Соотношение двух фаз геля и золя определяется активностью серозных и слизистых желез. Преобладающая активность серозных подслизистых желез приводит к образованию большого количества секрета с низким содержанием гликопротеинов, бронхорее. В противоположность этому гиперплазия слизеобразующих клеток с возрастанием их функциональной активности, наблюдаемая при хроническом бронхите, бронхиальной астме и т. д., характеризуется повышением содержания гликопротеинов, фракции геля и, соответственно, увеличением вязкости бронхиального секрета.

Немалое значение имеют и адгезивные свойства секрета. Адгезия отражает способность к отрыву частей бронхиального секрета воздушным потоком во время кашля и зависит от состояния поверхности слизистой бронхов, их способности смачиваться слизью и характеристики самого секрета.

Итак, бронхиальный секрет представляет из себя сложный комплекс, состоящий из секрета бронхиальных желез и бокаловидных клеток поверхностного эпителия, продуктов метаболизма подвижных клеток, альвеолярного сурфактанта, тканевого транссудата. В чистом виде бронхиальный секрет может быть получен только при бронхоскопии. В клинической практике мы чаще оперируем понятием «мокрота». Мокрота же состоит из бронхиального секрета (слизи) и слюны (Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В., 1996).

Суточный объем бронхиального секрета в норме составляет от 10-15 до 100-150 мл, в среднем около 0,1-0,75 мл на 1 кг массы тела.

Скорость продвижения слизи по воздухоносным путям достигает 4-10 мм в мин. Таким образом, контакт слизи с поверхностью клетки не превышает 0,1 с, что, в свою очередь, ограничивает время контакта бактерий с клетками слизистой бронхов, возможность их адгезии и внутриклеточной инвазии.

Практически здоровый человек не ощущает избытка бронхиального секрета, который посредством мукоцилиарного клиренса транспортируется в глотку и затем проглатывается.

Бронхиальная слизь

Бронхиальная слизь на 89-95% состоит из воды, содержащей ионы Na⁺, Cl^–, Са²⁺ и др., способствующей лучшему мукоцилиарному клиренсу, и «плотной» части, состоящей из нерастворимых макромолекулярных соединений. К числу последних относятся:

• высоко- и низкомолекулярные нейтральные и кислые гликопротеины (муцины), соотношение которых и обусловливает вязкий характер секрета

(2-3%);

• сложные белки плазмы — альбумины, глобулины, плазматические гликопротеины (молекулы которых связаны между собой дисульфидными и водородными связями), иммуноглобулины классов A, G, Е (2-3%);

• антипротеолитические ферменты—?₁-антихимотрипсин, ?₁-антитрипсин (1-2%);

• липиды — преимущественно фосфолипиды сурфактанта из альвеол и бронхиол и небольшое количество глицеридов, холестеролов и свободных жирных кислот (0,3-0,5%).

Бронхиальный секрет характеризуется определенными физико-химическими свойствами, прежде всего вязкостью и эластичностью (реологические характеристики секрета), от которых и зависит его способность к текучести.

По физико-химической структуре бронхиальный секрет представляет из себя многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из 2 фаз: растворимой, жидкой — золя, и нерастворимой, вязкоэластичной — геля.

Золь слоем толщиной 2-4 мкм прилежит непосредственно к слизистой оболочке; в нем «плавают» и сокращаются реснички, энергия которых передается на него без задержки. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местно секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. По мере продвижения слизи от терминальных бронхиол к бронхам к секрету «примешивается» содержимое бокаловидных клеток и серо-мукоидных желез, формирующее гель.

Гель — верхний, наружный слой бронхиального секрета, толщиной 2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой широко ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться только после повышения минимального напряжения сдвига (предела текучести), то есть тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи.

Бокаловидные клетки

Значительный вклад в продукцию бронхиального секрета вносят бокаловидные клетки — одноклеточные железы мезокринового типа, выделяющие слизистый секрет. Наибольшее их количество концентрируется в экстраторакальной части трахеи. По мере деления бронхов количество бокаловидных клеток прогрессивно уменьшается, и в терминальных отделах (бронхиолах диаметром менее 1 мм) они отсутствуют. В норме у здорового человека соотношение реснитчатых и бокаловидных клеток составляет 10:1.

Секреторные клетки Клара, наиболее многочисленные в мелких бронхах и бронхиолах, синтезируют фосфолипиды и бронхиальный сурфактант. Предполагается, что именно они могут превращаться в бокаловидные клетки при развитии воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве. Это подтверждается тем, что при бронхите значительно увеличивается и площадь распространения бокаловидных клеток (которые обнаруживаются и в терминальных бронхиолах), и их количество, а отношение «реснитчатые:бокаловидные клетки» изменяется до 5:1 вместо 10:1.

Альвеолярные пневмоциты II типа синтезируют альвеолярный сурфактант, который, помимо поддержания поверхностного натяжения альвеол, улучшения их растяжимости, участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до воздухоносных путей, где, собственно, и начинается мукоцилиарный транспорт.

В состав бронхиального секрета входит и слизисто-серозный секрет подслизистых бронхиальных желез, относящихся к железам трубчато-ацинозного типа.

По всей поверхности слизистой трахеобронхиального дерева имеются плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины (в проксимальных отделах вырабатывается преимущественно IgA, а в дистальных — IgG). IgA предотвращает фиксацию бактериальных токсинов к слизистой оболочке и проникновение их в более глубокие слои бронхиальной стенки. Бактерии же агглютинируются и элиминируются с мокротой.

Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите

 

Общие положения

Классическим признаком воспаления слизистой дыхательных путей является кашель с отделением мокроты. Обострение хронического бронхита клинически характеризуется усилением кашля и/или одышки, изменением характера мокроты и увеличением ее количества.

Физиологическая роль кашля состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне (в том числе и бактерий), и образовавшихся эндогенно при нарушении дренажной функции бронхов и истощении других факторов местной защиты.

Дренажная функция бронхов, в свою очередь, зависит от просвета трахеобронхиального дерева, перистальтики мелких бронхов, мукоцилиарного клиренса и характера бронхиальной слизи.

Основную роль в формировании местной защиты играет слизистая оболочка верхних дыхательных путей и трахеобронхиального дерева, которая состоит из поверхностного псевдомногорядного эпителия, базальной мембраны, собственной пластинки (lamina propria), мышечного и подслизистого слоев.

В структуре поверхностного эпителия преобладают реснитчатые клетки, главной функцией которых является перемещение бронхиального секрета. На их свободной поверхности находится до 200 мерцательных ресничек диаметром 0,1-0,3 мкм и длиной 5-6 мкм, совершающих 15-16 колебаний в секунду, перемещающих слой слизи со скоростью 4-10 мм/с. Аппарат, регулирующий колебания ресничек, находится в апикальной части клеток. Клетки реснитчатого эпителия группируются в так называемые «метахрональные поля», причем направления колебаний ресничек всегда скоординированы в рамках одного и того же поля. В связи с тем, что направления колебаний ресничек отдельных полей не вполне совпадают, бронхиальный секрет перемещается зигзагообразно.

До настоящего времени механизмы, регулирующие деятельность ресничек, не до конца выяснены. В эксперименте показано, что ингаляции ацетилхолина и гистамина активизируют деятельность ресничек и, тем самым, увеличивают скорость продвижения секрета по бронхам (атропин, напротив, заметно замедляет мукоцилиарный транспорт у здоровых людей). Повышают активность ресничек также симпатомиметики и метилксантины за счет увеличения частоты движения ресничек и изменения характера и количества секрета. Нормально функционирующий бронхиальный эпителий продуцирует бронхиальный секрет (слизь), играющий важную роль в защите бронхиального дерева от экзогенных вредностей. Бронхиальный секрет продуцируется несколькими видами клеток.

Дыхательная реабилитация

 

Еще до недавнего времени реабилитационные программы считались вспомогательными, второстепенными мероприятиями при лечении пациентов с ДН. Однако теперь с связи с развитием диагностической и лечебной аппаратуры и долгосрочных восстановительных программ дыхательная реабилитация может назначаться пациентам практически на любой стадии развития заболевания — как в дебюте, так и в терминальных стадиях болезни. Значение реабилитационных мероприятий все больше возрастает с прогрессированием ДН. Ведущей жалобой при ДН, как правило, является диспноэ. Диспноэ может вести к ограничению физической активности пациента и усугублению его детренированности, что еще более усиливает диспноэ при физических нагрузках. Задачами дыхательной реабилитации является разрыв этого порочного круга, оптимизация физической активности пациента, достижение максимального уровня его самостоятельности и функционирования в обществе и, в конечном итоге, повышения его качества жизни. Критерием исключения больных из восстановительных программ в настоящее время являются лишь нежелание пациентов участвовать в них или низкий комплаенс больных. Современные программы дыхательной реабилитации включают образование больных, психосоциальную поддержку, упражнения, контролирующие дыхание, грудную физиотерапию, тренировку дыхательной мускулатуры, мускулатуры верхнего плечевого пояса, специальные диеты и др. Положительными результатами восстановительных мероприятий являются повышение силы, выносливости, координации дыхательной мускулатуры, улучшение эффективности кашля и удаления мокроты, облегчение диспноэ, повышение толерантности к физическим нагрузкам, повышение качества жизни (Olopade et al., 1992).

Показания к неинвазивной вентиляции легких при ОДН

 

1) Выраженная одышка в покое, ЧДД > 25.

2) Участие в дыхании вспомогательной дыхательной мускулатуры (абдоминальный парадокс, альтернирующий ритм — чередование грудного и брюшного типов дыхания).

3) Гиперкапния > 60 мм рт.ст, и прогрессивное нарастание РаСО₂.

4) рН < 7,35 и прогрессивное снижение рН.

5) Гипоксемия РаО₂ < 60 мм рт.ст., несмотря на проводимую оксигенотерапию (FiО₂ > 0,60).

Критерии исключения больных для неинвазивной вентиляции легких при ОДН:

1) Остановка дыхания.

2) Гипотония (систолическое АД < 70 мм).

3) Неконтролируемая аритмия, недавний инфаркт миокарда (до 2 месяцев со дня развития).

4) Обструкция верхних дыхательных путей, лицевая травма.

5) Невозможность обеспечить адекватный дренаж бронхиального дерева.

6) Неспособность пациента к сотрудничеству с медицинским персоналом.

Наиболее часто при НВЛ применяют режимы: поддержка давлением, вспомогательно-контролируемый. Оба режима являются одинаково эффективными, хотя имеются определенные особенности. Режимы, контролируемые по давлению, в т. ч. и pressure support, позволяют лучше компенсировать «утечку», а режимы, контролируемые по объему, обеспечивают стабильную величину дыхательного объема, несмотря на изменения импеданса бронхолегочной системы.

В большинстве доступных на сегодня работ при назначении НВЛ пациентам ХОБЛ удавалось достигнуть успеха в 51-91%. В последнее время проведено несколько сравнительных рандомизированных исследований, посвященных применению НВЛ у пациентов с обострением ХОБЛ. Самое крупное сравнительное рандомизированное проспективное исследование проведено на базе пяти респираторных центров трех стран — Франции, Италии и Испании (1995) и включало 85 пациентов с обострением ХОБЛ (Brochard et al., 1995). Применение НВЛ позволило значительно уменьшить летальность: умерли 9% больных в группе НВЛ по сравнению с 29% в группе традиционной терапии (р= 0,02), также отмечено существенное уменьшение длительности пребывания пациентов в стационаре: 23 ± 17 дней против 35 ± 33 дня (р = 0,005). Другим выводом этой работы явился факт снижения потребности в ИТ: 26% в основной группе и 74% пациентов в контрольной группе перенесли процедуру ИТ (р= 0,001).

Заметным преимуществом НВЛ перед традиционной инвазивной вентиляцией легких является отсутствие необходимости применения седативных препаратов и миорелаксантов. При традиционной ИВЛ «отлучение» от респиратора больных ХОБЛ является одной из самых сложных проблем, часто требующих применения специально разработанных программ и перевода больных в специализированные отделения. Возможно, пациенты при НВЛ не имеют сложностей при «отлучении» от респиратора потому, что используемые в основном триггерные режимы позволяют сохранить центральную инспираторную активность больного. Еще одним важным преимуществом НВЛ перед традиционной ИВЛ является экономическая эффективность. Терапия с использованием НВЛ обходится в 4-5 раз дешевле, чем ИВЛ. В одной из работ упоминается стоимость одного дня лечения с применением НВЛ — 140 $ и одного дня с ИВЛ — 504 $. Такое различие в стоимости терапии объясняется тем, что НВЛ может проводиться в палатах интенсивной терапии общих и пульмонологических отделений, требует менее интенсивного наблюдения и ухода за больными и менее дорогого респиратора (доказана высокая эффективность портативных респираторов типа BiPAP, Monnal D и др.), уменьшаются расходы на лечение осложнений терапии.

Длительное использование традиционного режима ИВЛ

Длительное использование традиционного режима ИВЛ, контролируемого по давлению (volume-controlled ventilation) при длительном отсутствии спонтанного дыхания ведет к атрофии дыхательной мускулатуры, поэтому при ХОБЛ наибольшее предпочтение в настоящее время отдается трем вспомогательным (триггерным) режимам вентиляции, таким как вспомогательно-контролируемый (assisst-controlled ventilation), синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция (synchronized intermittent mandatory ventilation), поддержка давлением (pressure support ventilation). Считается, что все эти режимы одинаково эффективны, однако в последние годы все большее предпочтение отдается режиму поддержки давлением, при этом режиме вентиляции обеспечивается дополнительный комфорт для больного, высокая синхронизация между респиратором и пациентом, облегчается «отлучение» от респиратора (Dekel et al., 1996).

Особенностью подбора параметров вентиляции при ХОБЛ является использование высоких инспираторных потоков, вследствие чего повышается экспираторное время, и уменьшается динамическая гиперинфляция легких и аутоПДКВ. Однако чрезмерное повышение инспираторного потока ведет к повышению пикового давления и давления плато в центральных дыхательных путях, что может привести к баротравме легких. Безопасным уровнем давления плато считается величина ниже 35 см вод. ст. (Slutsky, 1993). Еще одним подходом, направленным на борьбу с аутоПДКВ, является использование при вентиляции «внешнего» ПДКВ. При этом достигается не снижение, а уравновешивание аутоПДКВ, т. е. снижаются до минимума пороговая инспираторная нагрузка и работа дыхания (Maclntyre et al., 1997). Для предотвращения дальнейшего роста аутоПДКВ «внешнее» ПДКВ устанавливают на уровень, равный 80-90% от измеренного аутоПДКВ. Учитывая, что большинство пациентов ХОБЛ до развития ОДН имели хроническую гиперкапнию, альвеолярная вентиляция контролируется не по уровню РаС02, а по уровню рН.

Потребность в интубации трахеи (ИТ) и ИВЛ у больных с ОДН на фоне обострения ХОБЛ может достигать 47% (Seneff et al., 1995). Однако ИТ связана с развитием таких тяжелых осложнений, как нозокомиальные пневмонии, синуситы, сепсис, травмы гортани и трахеи, стенозы и кровотечения из верхних дыхательных путей. Эти осложнения вносят существенный вклад в неблагоприятный исход ОДН: у больных ХОБЛ, находящихся на ИВЛ, число смертельных исходов увеличивается с каждым днем — от 42% в первые сутки вентиляции до 75% на седьмые сутки (Knauss, 1989). Пациенты, успешно «пережившие» ИТ и ИВЛ, часто сталкиваются с новой проблемой — «отлучением» от респиратора.

В начале 90-х гг. появились первые сообщения, посвященные применению неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) у больных с ОДН на фоне ХОБЛ (Brochard et al., 1990). НВЛ обладает значимыми достоинствами перед традиционной ИВЛ — не требуется наложения искусственных дыхательных путей (ИТ, трахеостомы), что существенно снижает риск инфекционных и «механических» осложнений при вентиляции легких. Все исследователи отмечали высокую эффективность НВЛ: наблюдались снижение числа ИТ, смертности больных, улучшение клинического статуса пациентов, параметров газообмена и функции дыхательной мускулатуры. Показания к НВЛ несколько отличаются от показаний к стандартной инвазивной вентиляции (Kramer et al., 1995).

Респираторная поддержка (вентиляция легких)

 

Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) показана пациентам ХОБЛ с ОДН, у которых медикаментозная или другая консервативная терапия не приводит к дальнейшему улучшению состояния больных.

В зависимости от того, насколько респиратор выполняет работу дыхания за пациента, различают контролируемую (принудительную, управляемую) вентиляцию: спонтанное дыхание отсутствует, и весь процесс дыхания осуществляется респиратором; и вспомогательную (триггерную) вентиляцию (В ИВЛ): респиратор поддерживает, усиливает каждое дыхательное усилие больного. В последнее время для обозначения режимов ИВЛ и ВИВЛ применяют термин «респираторная поддержка» (respiratory support). В зависимости от того, каким образом осуществляется связь между пациентом и респиратором, респираторная поддержка делится на инвазивную (связь пациент-респиратор обеспечивается при помощи интубационных и трахеостомических трубок) и неинвазивную (носовые и ротовые маски).

Показания к проведению вентиляции должны учитывать не только отсутствие эффекта от консервативных методов терапии, степень тяжести функциональных показателей, но и быстроту их развития и потенциальную обратимость процесса, вызвавшего ОДН. Как правило, при назначении респираторной поддержки проводится комплексная клиническая и функциональная оценка статуса больного. Абсолютными показаниями к ИВЛ являются:

1) остановка дыхания;

2) выраженные нарушения сознания (сопор, кома);

3) нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление < 70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений < 50/мин или > 160/мин);

4) утомление дыхательной мускулатуры. К относительным показаниям к ИВЛ относят:

1) частота дыхания > 35/мин;

2) рН артериальной крови < 7,3;

3) PaО₂ < 45 мм рт.ст., несмотря на проведение кислородотерапии (Вгоchard et al., 1995).

Однако основой решения о проведении вентиляции является клиническая характеристика пациента.

Основными задачами респираторной поддержки являются:

1) выиграть время для разрешения причины, вызвавшей ОДН;

2) коррекция нарушенного газообмена;

3) разгрузка и восстановление функции дыхательной мускулатуры (Tobin, 1994).

Простая лицевая маска

Простая лицевая маска позволяет создавать FiО₂ от 35 до 55% при потоке кислорода 6-10 л/мин. Маска обычно имеет объем мертвого пространства от 100 до 300 мл. Для обеспечения «вымывания» СО₂ рекомендуется поток О₂ более 5 л/мин. Так же, как и при носовых канюлях, FiО₂ зависит от минутной вентиляции и дыхательного паттерна. Маска, в основном, применяется у тех больных, которые дышат ртом, а также у пациентов с повышенной раздражительностью слизистой носа и наклонностью к носовым кровотечениям. Недостатками маски является ее обременительность, затруднение разговора, приема пищи, кашля и экспекторации мокроты.

Маска Вентури — другой тип маски, достоинствами которой является способность обеспечения довольно точных значений FiО₂, не зависящая от минутной вентиляции и инспираторного потока. Принцип работы маски основан на эффекте Вентури — кислород, проходя через узкое отверстие, создает область пониженного давления, что определяет захват (trapping) воздуха, и получается кислородо-воздушная смесь. Выпускаются стандартные маски для создания FiО₂ 24; 28; 31; 35; 40%. Маска Вентури признана наиболее безопасным и эффективным способом доставки кислорода в дыхательные пути.

В некоторых центрах в последнее время все большее распространение получает метод доставки кислорода при помощи транстрахеального катетера. Преимуществом этого метода доставки кислорода является «обход» анатомического мертвого пространства и использование верхних дыхательных путей как резервуара для кислорода во время фазы выдоха. В условиях интенсивной терапии этот метод чаще применяют у пациентов с трахеостомой. При длительной кислородотерапии катетер устанавливают подкожно, решая таким образом проблемы фиксации и косметические проблемы. Эффективность кислородотерапии увеличивается в 2-3 раза, однако возможны осложнения — закупорка катетера бронхиальным секретом, инфекционные осложнения.

Все перечисленные средства доставки кислорода могут использоваться при ургентной кислородотерапии, для длительного назначения О2 используют только носовые канюли или транстрахеальные катетеры. В целом, выбор средства доставки зависит от эффективности, надежности и удобства для больного.

Баллоны со сжатым газом

Баллоны со сжатым газом в последнее время применяются все реже, т. к. требуется частая их заправка (стандартные баллоны вмещают 3 м³. О₂ под давлением 200 Бар, такого количества кислорода хватает в среднем на 1 сутки при потоке 2 л/мин).

Резервуары с жидким кислородом представляют собой контейнеры с двойными стенками, содержащие сжиженный О₂ при температуре —183°С. Существуют стационарные (до 109 кг) и портативные переносные (3 и 4,3 кг) резервуары, обеспечивающие выход кислорода, соответственно, в течение 7 дней и 4-8 часов при потоке 2 л/мин. Цилиндры довольно легко заправляются, однако требуют большего технического обслуживания, чем остальные системы.

Концентраторы кислорода используют принцип разделения воздуха на кислород и азот при прохождении воздуха через цеолитовый или алюминосиликатовый фильтры. Азот абсорбируется на фильтре, и на выходе из аппарата создается концентрация кислорода выше 95% при потоке 1 л/мин, и до 90% при потоке 5 л/мин. Аппараты работают от электросети, просты в эксплуатации и требуют минимального технического ухода. Приборы относительно громоздки, однако трубки длиной 10-15 м позволяют пациенту свободно передвигаться по квартире.

Существует несколько систем для доставки кислорода в дыхательные пути пациента. Чаще всего используются носовые канюли. Они довольно удобные, недорогие и хорошо воспринимаются большинством больных. Канюли позволяют создавать кислородно-воздушную смесь с содержанием кислорода (FiО₂) до 24-40% при потоке О₂ до 5 литров в минуту. Однако реальная фракция вдыхаемого кислорода, зависит кроме потока О₂, от многих факторов: геометрии носоглотки, ротового дыхания, минутной вентиляции, дыхательного паттерна. Уменьшение дыхательного объема и минутной вентиляции приводит к повышению FiО₂. Данное обстоятельство дает преимущество при использовании носовых канюль в условиях появления альвеолярной гиповентиляции и препятствует развитию гипоксемии. Примерный FiQz при использовании носовых канюль высчитывается по формуле:

FiО₂ = 20% + 4 • поток О₂

Показания к длительной кислородотерапии (ATS Statement, 1995)

 

Постоянная кислородотерапия

• РаО₂ < 55 мм рт. ст. или Sa02 < 88% в покое;

• РаО₂ < 56-59 мм рт. ст. или Sa02 < 89% при наличии cor pulmonale; эритроцитоза.

«Ситуационная» кислородотерапия

• снижение РаО₂ < 55 мм рт. ст. или Sa02 < 88% при физической нагрузке;

• снижение РаО₂ < 55 мм рт. ст. или Sa02 < 88% во время сна.

Кислородотерапия достоверно увеличивает выживаемость больных ХОБЛ с хронической гипоксемией. Долгосрочные исследования начала 80-х гг. в Великобритании и США (MRC Working Party, 1981; NOTT Group, 1980) показали, что терапия О₂ должна проводиться не менее 15 часов в сутки. Доказанными положительными эффектами длительной кислородотерапии являются снижение гематокрита, улучшение нейрофизиологического статуса, уменьшение диспноэ и повышение физической работоспособности, замедление скорости ухудшения показателей ФВД снижение частоты госпитализаций, улучшение функции и энергетического метаболизма дыхательных мышц, предотвращение прогрессирования легочной гипертензии.

Считается, что максимальные перерывы между сеансами О₂-терапии не должны превышать 2 часов подряд. Перед назначением длительной кислородотерапии необходимо наблюдение пациента не менее 1- 2 месяцев, так как именно такое время требуется для восстановления газообмена и кислородного транспорта после периода ОДН. Необходимо также убедиться, что резервы медикаментозной терапии исчерпаны и не ведут к повышению О2 выше пограничных значений. В ночное время, при физической нагрузке и при воздушных перелетах пациенты должны увеличивать поток кислорода в среднем на 1 л по сравнению с оптимальным дневным потоком. Для эффективного лечения необходим полный отказ от курения и других вредных привычек (алкоголь и др.).

Источником кислорода в стационарных условиях чаще всего является централизованная система, однако при длительной кислородотерапии в домашних условиях необходимы автономные и портативные источники кислорода: баллоны с сжатым газом, резервуары с жидким кислородом и концентраторы кислорода.

Мобилизация и удаление секрета

 

Нарушение мукоцилиарного клиренса и эффективное удаление секрета являются важной проблемой у больных ХОБЛ. В настоящее время среди мукорегулирующих препаратов популярностью пользуется N-ацетилцистеин (флуимуцил, мукосолвин, АЦЦ). Кроме муколитического действия, связанного с деполимеризацией межмолекулярных дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, N-ацетилцистеин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, т. к. является предшественником глутатиона — одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты организма. Препарат обычно назначается в дозах 600-1200 мг/сутки в виде таблеток или порошков, или при помощи небулайзера в дозе 300-400 мг два раза в сутки. Другим распространенным мукорегулирующим препаратом является амброксол (ласольван). Кроме влияния на продукцию слизи в дыхательных путях, амброксол также обладает противовоспалительными и антиоксидантными эффектами, но наибольшим его достоинством является стимулирующее действие на альвеолоциты 2-го типа, что приводит к повышению образования сурфактанта. Амброксол может назначаться перорально, внутривенно и при помощи небулайзера, средняя терапевтическая доза — 30 мг три раза в сутки.

Кислородотерапия

Назначение кислорода является одним из приоритетных направлений терапии ДН, т.к. выраженная гипоксия обладает потенциально летальными эффектами. Целью кислородотерапии является коррекция гипоксемии и достижение значений РаО₂ > 60 мм рт.ст., Sa02 > 90%, содержания кислорода в артериальной крови (СаО₂) > 18 vol%.

При отсутствии гиперкапнии кислородотерапия не требует столь тщательного мониторирования, как при явлениях хронической гиперкапнии. Считается оптимальным поддержание РаО₂ в пределах 65 мм рт. ст. Благодаря синусовидной форме кривой диссоциации оксигемоглобина повышение РаО₂ более 60 мм рт. ст. приводит лишь к незначительному увеличению SaО₂ и СаО₂ (1-2 vol%), однако может приводить к ретенции углекислоты. Поэтому при возможности, кроме показателей SaО₂ (мониторирование очень удобно и доступно при помощи пульсоксиметра) и РаО₂, желательно также исследовать показатели PaCО₂ и рН. Повторное определение газового состава артериальной крови после изменения режимов кислородотерапии должно проводиться не раньше, чем через 20-30 минут, т. к. именно такое время требуется при ХОБЛ для достижения стабильных показателей. В идеале пациенты должны получать кислород, повышающий РаО₂ до 60 мм рт. ст. и не вызывающий задержки СО₂ и острого респираторного ацидоза. Если адекватная терапия не может быть достигнута без нарастания респираторного ацидоза, следует рассмотреть вопрос о респираторной поддержке (вентиляции легких).

Антихолинергические препараты

 

Антихолинергические препараты признаны препаратами первой линии при терапии ХОБЛ (Ferguson, Chemiak, 1993). Атропин и близкие к нему соединения в настоящее время практически не применяются в пульмонологии из-за системных побочных эффектов (тахикардии, приливов, нарушения аккомодации, задержки мочеиспускания, возбуждения, галлюцинаций и др.). Однако появление четвертичных аммониевых соединений (ипратропиума бромид и др.) позволяет почти полностью избежать мускариноподобных реакций, т. к. эти препараты не всасываются со слизистой дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при проглатывании. Наиболее широкое распространение получил ипратропиума бромид (атровент). Достоинством препарата является его безопасность. Редкими побочными эффектами ипратропиума бромида являются сухость во рту и металлический привкус, обострение глаукомы при попадании препарата в глаза. Атровент не снижает активность мукоцилиарного транспорта, отмечено уменьшение количества мокроты без изменения ее вязкостных свойств. Ипратропиума бромид обладает более длительным действием, чем симпатомиметики, его общая продолжительность действия в среднем 6-8 часов, начало действия через 10 минут, а пик действия наступает через 1 час. Однократная доза атровента при использовании небулайзера 0,25 — 0,5 мг, при использовании дозированного ингалятора — от 0,08 (4 ингаляции) до 0,2 мг (10 ингаляций).

По-прежнему широко используется теофиллин. Интерес к препарату при ХОБЛ объясняется еще и тем, что теофиллин, кроме бронходилататорного действия, обладает способностью усиливать сократимость диафрагмы у больных ХОБЛ. Теофиллин обладает выраженными гемодинамическими эффектами — он повышает сердечный выброс, снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает перфузию ишемизированного миокарда. Эти качества препарата дают преимущества при его использовании у больных с cor pulmonale. Необходимо также упомянуть и другие небронходилататорные эффекты теофиллина, которые имеют немаловажное значение при развитии ДН: повышение мукоцилиарного клиренса, стимуляция центрального инспираторного драйва, снижение пропотевания плазмы в дыхательные пути.

При использовании теофиллина необходимо помнить о том, что препарат имеет очень узкий терапевтический интервал, т. е. токсические эффекты (дисфункции ЖКТ, центральной нервной системы, судороги, аритмии) ассоциированы с концентрацией препарата, ненамного превышающей терапевтические концентрации. Для эффективного и безопасного действия должна поддерживаться концентрация препарата в сыворотке крови в пределах 10-15 мг/л, при отсутствии возможности определения концентрации теофиллина его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг.

Лечение

 

Все методы терапии ДН условно можно разделить на:

1) терапию, направленную на разрешение причины, приведшей к развитию ДН;

2) методы, обеспечивающие поддержание проходимости дыхательных путей;

3) кислородотерапию;

4) респираторную поддержку (вентиляцию легких);

5) дыхательную реабилитацию.

Этиотропная терапия, к сожалению, далеко не всегда возможна при ДН. В основном, устранить причину можно при развитии ОДН. Примером такой терапии является назначение антибиотиков при инфекциях трахеобронхиального дерева, пневмониях, дренирование плевральной полости при пневмотораксе, гепарин при тромбоэмболии легочной артерии. При ХДН очень редко удается радикально изменить течение заболевания, хотя в последнее время и это стало возможным благодаря росту оперативных вмешательств: трансплантации легких или комплекса сердце-легкие, хирургической редукции объема легких.

Для повышения проходимости дыхательных путей применяются препараты разных классов — бронходилататоры и мукорегуляторы. К бронходилататорам традиционно относят три группы препаратов: ?₂-агонисты, антихолинергики и теофиллин.

?₂-агонисты являются эффективными бронхорасширяющими препаратами при терапии ХОБЛ. При использовании небулайзеров доза наиболее часто применяемого симпатомиметика сальбутамола (альбутерола) — 2,5-5 мг (1-2 ампулы). Для дозированного ингалятора однократная адекватная доза, по данным разных авторов, колеблется от 400 до 1 000 мкг. Так называемый «режим больших доз» способен принести существенный положительный эффект, не вызывая побочных реакций, особенно при ОДН.

Обычно развитие побочных эффектов препаратов лимитирует их дальнейшее применение. Следует помнить, что кроме часто упоминаемых реакций на ?₂-агонисты (тахикардия, тремор, головная боль), эти препараты могут вызывать эффекты, особенно значимые у больных с дыхательной недостаточностью, гипоксемию и гипокалиемию.

Эффект Холдейна

Эффект Холдейна (Haldane effect) заключается в снижении сродства углекислоты к оксигемоглобину по сравнению с восстановленным гемоглобином (оксигемоглобин — более сильная кислота, чем гемоглобин), и, как следствие, повышении РаСО₂ при том же содержании СО₂ в крови. Выраженность эффекта Холдейна пропорциональна разнице между сатурацией гемоглобина кислородом в смешанной венозной и артериальной крови. На компьютерной модели распределения вентиляции и перфузии и легочного кровотока было показано, что эффект Холдейна может быть ответственной за 44% повышения РаСО₂ при кислородотерапии (Hanson et al., 1996).

Повышение функционального мертвого пространства, вероятнее всего, связано с устранением легочной гипоксической вазоконстрикции и перераспределением легочного кровотока от регионов с высокими v_a/q соотношениями в сторону регионов с низкими v_a/q соотношениями. Таким образом, происходит увеличение отношения вентиляции к перфузии в регионах с высокими va/q соотношениями и повышение физиологического мертвого пространства. Также возможными причинами повышения v_d/v_t может быть кислородзависимая бронходилатация, перераспределение вентиляции в сторону плохо перфузируемых зон и ателектазирование альвеол в регионах с низкими v_a/q соотношениями вследствие вымывания азота. Повышение функционального мертвого пространства в исследовании Aubier et al. (1980) было ответственно за повышение РаСО₂ на 11 из 23 мм рт. ст., а в исследовании Hanson et al. (1996) — на 15 из

27 мм рт. ст.

Важно помнить, что при развитии кислородиндуцированной гиперкапнии грубой ошибкой является прекращение кислородотерапии, т.к. падение РаО₂ будет происходить быстрее, чем элиминация из организма СО₂, и наступит момент, когда вследствие высокого парциального давления СО₂ в альвеолах произойдет снижение Р_АО₂ и РаО₂ до значений более низких, чем исходные. При отмене О₂ «новые» показатели РаО₂ могут быть не выше 20 мм рт. ст., что несовместимо с жизнью. В подобных ситуациях правильной тактикой является проведение мероприятий, направленных на улучшение механики дыхания (бронходилататоры, мобилизация и удаление мокроты) и инициация респираторной поддержки.

Эффект кислородотерапии на РаСО2 при обострении ХОБЛ

 

Одной из проблем интенсивной терапии при ОДН на фоне ХОБЛ является так называемая кислородоиндуцированная гиперкапния. Раньше, при отсутствий четких рекомендаций и контроля кислородотерапии, тяжелая гиперкапния после назначения О₂ развивалась у 90% больных, причем в 30% случаев гиперкапния сопровождалась нарушением сознания (Campbell, 1967). При развитии концепции контролируемой кислородотерапии выраженная гиперкапния развивается намного реже, в среднем прирост РаО₂ на каждые 10 мм рт. ст сопровождается повышением РаСО₂ на 1-5 мм рт. ст., хотя у некоторых больных ХОБЛ О₂-индуцированная гиперкапния по-прежнему является важной проблемой. Природа этого феномена до конца не изучена. Замечено, что значительное повышение углекислоты развивается только при ОДН и не наблюдается при длительной кислородотерапии стабильных, хотя и тяжелых больных. Отмечена также достоверная зависимость между начальным уровнем РаО₂ и величиной прироста РаСО₂.

Длительное время феномен О₂-индуцированной гиперкапнии трактовался с позиций классической теории о снижении или полном отсутствии ответа дыхательного центра на углекислоту в условиях хронической гиперкапнии. Таким образом, назначение О₂ должно вести к депрессии гипоксического респираторного драйва и, следовательно, гиповентиляции и повышению РаСО₂. Однако в исследовании Aubier et al. (1980) было показано, что назначение 100% кислорода больным ОДН на фоне ХОБЛ привело к росту РаСО₂ в среднем на 23 мм рт. ст. (35%), в то время как минутная вентиляция снизилась только на 7%, и могла быть ответственна только за увеличение РаСО₂ на 5-6 мм рт. ст (Aubier et al.,1980). Дальнейшее нарастание гиперкапнии было объяснено эффектом Холдейна (7 мм рт. ст.) и увеличением функционального мертвого пространства (11 мм рт. ст.).

Механизмы хронической гиперкапнии

У нормальных индивидумов V_D/V_T составляет около 0,3-0,35, у больных, у которых ХОБЛ в стабильном состоянии, это соотношение достигает 0,6, а у больных с ОДН— до 0,75-0,8 (Aubier, Dombert, 1991). Соотношения между V_D/V_T и РаСО₂ не являются линейными: при неизменном уровне вентиляции и V_СО2 увеличение V_D/V_T на 5% ведет к росту РаС02 на 2,5 мм рт. ст. при V_D/V_T= 0,3 и на 25,9 мм рт. ст при V_D/V_T=0,75 (Derenne et al., 1988).

Механизмы хронической гиперкапнии у больных ХОБЛ изучены недостаточно. Отмечена слабая зависимость между уровнем РаС02 и выраженностью бронхиальной обструкции, оцениваемой по показателям FEV₁ и VC (Begin, Grassino, 1991). Высокая корелляционная связь отмечена между РаС02 и показателями P_tidal/MIP, RL/MIP, VT и MIP (Gorini et al., 1996), т. е. у больных ХОБЛ основными факторами, детерминирующими уровень РаСО₂ являются слабость дыхательной мускулатуры и частое поверхностное дыхание. Показатели v_t и MIP в исследовании Gorini et al. (1996) были способны объяснить до 70% всех вариаций РаСО₂. Большое влияние на РаСО₂ оказывает масса тела, причем отмечена связь как с повышением массы тела (Begin, Grassino, 1991), что отражает дополнительную нагрузку на аппарат дыхания, так и со снижением массы (Gorini et al., 1996), что связано с отрицательным влиянием низкого питания на силу дыхательной мускулатуры. Другими факторами, предрасполагающими к стабильной гиперкапнии, являются избыточное потребление алкоголя, конституционный храп (без синдрома апноэ сна) и малые размеры верхних дыхательных путей (Chan et al., 1990).

Компенсаторные механизмы при хронической гипоксемии

 

Длительная гипоксемия приводит к развитию ряда физиологических реакций, направленных на поддержание адекватной доставки кислорода к тканям (Тарру, Celli, 1995). При РаО₂ < 55 мм рт. ст. происходит активация центрального инспираторного драйва, что ведет к повышению вентиляции, повышению РаО₂ и снижению РаСО₂. Сердечно-сосудистая система отвечает на гипоксемию тахикардией и повышением сердечного выброса, в результате чего повышается транспорт кислорода. Альвеолярная гипоксия приводит к констрикции легочных сосудов, что ведет к улучшению вентиляционно-перфузионных соотношений. Еще одной компенсаторной реакцией является повышение секреции почками эритропоэтина, приводящее к эритроцитозу и увеличению транспорта кислорода. Однако все эти компенсаторные реакции, кроме положительных эффектов, имеют и отрицательные последствия. Так, длительная легочная вазоконстрикция, эритроцитоз и повышение сердечного выброса приводят к развитию легочной гипертензии, развитию легочного сердца и сердечной недостаточности (MacNee, 1994). Повышение вентиляции приводит к повышению вентиляционной нагрузки на аппарат дыхания и, следовательно, работы дыхания.

Причины гиперкапнии при ХОБЛ

Повышение РаСО₂ происходит обычно после выраженного снижения FEV₁ (до 1 л и ниже), однако у некоторых больных значения РаСО₂ остаются в пределах нормальных значений даже при очень низких показателях FEV₁. У пациентов с хроническим повышением РаСО₂ из-за увеличения бикарбонатов крови ацидемии не наблюдается, рН обычно около 7,40 или даже имеется тенденция к алкалозу, особенно если пациенты принимают диуретики или глюкокортикостероиды. Поэтому значение рН во время обострения ХОБЛ с ОДН может отражать недавнее повышение РаСО₂ и являться фактором прогноза.

Величина РаСО₂ зависит от метаболических и, главным образом, от респираторных факторов:

PaCО₂ = К х Vco₂/ v_e (1 — v_d/v_t),

где К-— коэффициент, VCO₂— продукция углекислоты, v_e— минутная вентиляция, v_d/v_t — сношение «мертвого» пространства к дыхательному объему.

Продукция углекислоты у больных с обострением ХОБЛ обычно в пределах нормальных величин или даже уменьшена (Derenne et al., 1988). Следует учитывать определенные ситуации, в которых повышается Vco2: лихорадка (повышение температуры на каждый градус ведет к повышению Vco2 на 9-14%), судороги, конвульсии, ажитация (основным механизмом повышения Vco2 здесь является усиление мышечной активности), чрезмерное парентеральное питание, особенно с высоким содержанием углеводородов (Vassilakopoulos et al., 1996). Минутная вентиляция при ОДН на фоне ХОБЛ обычно такая же, как и при стабильном состоянии, поэтому основной причиной повышения РаС02 является увеличение соотношения V_D/V_T. Физиологическое мертвое пространство зависит от массы тела больного, дыхательного объема, конечного экспираторного объема легких, величины инспираторного потока, локальной вентиляции, выраженности вентиляционно-перфузионного дисбаланса, транспорта и диффузии газов. Увеличение альвеолярного мертвого пространства наблюдается при снижении перфузии легких, причинами которой могут быть окклюзия легочных сосудов (тромбоэмболия), шок и гиповолемия.