Влияние на здоровье пассивного курения

 

Пассивное вдыхание табачного дыма в течение многих столетий считалось небольшим вредом. Это отношение быстро изменилось в 1960-х годах, когда было подтверждено вредное влияние табакокурения на здоровье человека и появились предположения, что табачный дым в воздухе может вызывать серьезные нарушения здоровья у некурящих. С тех пор были опубликованы сотни работ по взаимосвязи загрязнения воздуха табачным дымом и его вредного воздействия на здоровье.

Табачный дым в окружающей среде (ОТД) состоит из побочного дыма, выделяемого из тлеющей сигареты между затяжками (80-90%), и основного дыма, выдыхаемого курильщиком. Основной и побочный дым качественно похожи, но могут в значительной степени различаться по абсолютному и относительному составу. Распространяясь в воздухе, побочный дым быстро меняет свои физические и химические свойства и свой химический состав. Эти изменения делают невозможным определить концентрации отдельных составных частей ОТД или произвести прямое сравнение между биологическим влияние активного и пассивного курения. Тем не менее, активные и пассивные курильщики вдыхают одинаковые токсины и, таким образом, претерпевают одинаковое воздействие на здоровье. Пассивное курение оказывает немедленный эффект на здоровье и вызывает развитие заболеваний.

Немедленный эффект выражается в том, что ОТД содержит ряд реактивных химических компонентов, которые могут вызывать раздражение слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей, а также вызывать воспаление. В результате пассивные курильщики страдают от заболеваний глаз и носоглотки. Кроме того, многие пассивные курильщики страдают от расстройства желудка, головокружений и головной боли, которые могут длиться до 24 часов.

Определение клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа у курящего

Проведено много исследований по определению клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа у курящего человека. Табакокурение сопровождается значительным повышением нейтрофилов в лаважной жидкости. У некоторых индивидуумов количество нейтрофилов возрастает в два-три раза по сравнению с исходным уровнем до курения, и еще более высокое их содержание по сравнению с физиологической нормой. Нейтрофилез лаважной жидкости играет патогенетическую роль в развитии обструктивного бронхита и эмфиземы легких, так как с увеличением числа нейтрофилов связывают нарушение в системе протеолиз-антипротеолиз. Это нарушение развивается вследствие повышенного содержания такого фермента как нейтрофильная эластаза, которая увеличивает протеолитическую активность секрета дыхательных путей. С нарушением в системе протеолиз-антипротеолиз связывают деструкцию эластических волокон легких, что является основной патоморфологической чертой эмфиземы легких. Эпителиальные клетки также подвергаются повреждающему действию возросшей протеолитической активности слизи, прилежащей к поверхности реснитчатого эпителия, но первично развивается паралитическое состояние ресничек мерцательного эпителия. Считается, что если человек выкуривает в день 15 сигарет, то двигательная активность ресничек прекращается. При длительном воздействии химических компонентов табачного дыма эпителиальные клетки метаплазируются, грубым морфологическим изменениям предшествует цилиастаз. Нарушение мукоцилиарного клиренса способствует колонизации бактериальной флоры. С присоединением респираторной инфекции патологический процесс дыхательных путей приводит к появлению типичных клинических признаков обструктивного бронхита. Метаплазированные эпителиальные клетки и измененные морфологически и функционально клетки Клара считаются предшественниками раковых клеток.

Определенная часть нерастворимых частиц табачного дыма фагоцитируется альвеолярными макрофагами. Такими элементами являются кадмий, полоний, которые не элиминируются, трудно достигается их ретенция и, наконец, при нарушении мукоцилиарного клиренса они не удаляются или удаляются только частично из просвета дыхательных путей. Альвеолярные макрофаги берут на себя роль клетки, которая в фаголизосомах депонирует нерастворимые частицы табачного дыма. Альвеолярные макрофаги курящего человека имеют характерную песочную окраску цитоплазмы и более интенсивно окрашенные в желтоватый цвет глыбки. Характерные морфологические изменения альвеолярных макрофагов позволяют отнести их в разряд биологических маркеров табакокурилыцика. Другим маркером является повышенное содержание никотина в крови. После того, как человек выкурил сигарету, концентрация никотина в артериальной крови составляет около 80 нг/мл, в венозной крови его концентрация приближается к 20 нг/мл. С высокой концентрацией никотина в крови связывают его гемодинамические эффекты. В грудном молоке матери и в моче ребенка определяют котинин, который может появиться при пассивном курении. У курящего человека высок процент гемоглобина, связанного с СО, и этот показатель считается одним из наиболее важных, отражающих интенсивность табакокурения. С образованием комплекса СО гемоглобин нарушается насыщение кислородом гемоглобина и его отдача в тканях. Так, для курящего человека характерен серый оттенок кожных покровов, который появляется вследствие нарушения транспорта кислорода в ткань.

Биотрансформация химических соединений

Биотрансформация химических соединений в легких состоит из двух фаз. Первую фазу связывают с цитохромом Р450, когда вовлекаются два фермента — железосодержащий цитохром Р450 и NADPH — зависимый от цитохром Р450-редуктазы. Редуктаза имеет генетический контроль, в то время как система Р450 очень обширна и содержит значительное число изоэнзимов и контролируется семейством генов. Вторая фаза биотрансформации связана с семейством глютатион S-трансферазы. Из всех компонентов табачного дыма лучше изучен процесс биотрансформации бензопирена. С проникновением в дыхательные пути химического соединения он метаболизируется системой Р450 до эпоксидного соединения и следующий этап конвертации до образования диол-эпоксида, который вновь метаболизируется при вторичном участии системы Р450, и конечный продукт связывается с ДНК. Все перечисленные соединения — эпоксид, дигидродиол и диол-эпоксид — относятся к группе канцерогенов. Эти соединения практически не метаболизируются глютатионом, возможно, этим можно объяснить их высокую канцерогенность, установленную в экспериментах на животных. Клетками-мишенями в нижних отделах дыхательных путей, которые обеспечивают эффект биотрансформации различных химических компонентов табачного дыма, являются клетки Клара (нецилиарные эпителиальные клетки, количество которых возрастает в терминальных отделах дыхательных путей). Клетки Клара богаты энзиматическими системами — эпоксидной гидролазой, ферментами второй фазы и высоким внутриклеточным содержанием глютатиона. Высокую ферментативную активность в процессе биотрансформации также демонстрируют альвеоциты второго типа, апикальная часть обонятельного эпителия и узелки Bowman, обеспечивая как первую, так и вторую фазу биотрансформации. Таким образом, следует говорить о трех уровнях биотрансформации: обонятельном, бронхиолярном и альвеолярном. Все три уровня отличаются спектром изоэнзимов и ферментативной активностью одной из двух фаз биотрансформации. Можно предполагать, что обонятельный эпителий играет существенную роль в процессе формирования привыкания к табакокурению. Канцерогенетическому влиянию больше предрасположены клетки Клара, так как на них оказывает выраженное депрессивное влияние табачный дым. Возможно, этим можно объяснить, что эта группа клеток преимущественно трансформируется в раковые. R. Richards (1991) исследовал внутриклеточное содержание глютатиона и показал, что он быстро истощается при экспозиции клеток с химическими элементами, входящими в состав табачного дыма. Этот процесс прогрессирует при нарушении связи клеток Клара с экстрацеллюлярным матриксом. Гипотетически можно предположить, что в условиях хронического воспалительного процесса дыхательных путей, когда значительно снижены механизмы защиты и репарации, клетки Клара существенно снижают свою способность биотрансформировать химические компоненты табачного дыма.

Биотрансформация табачного дыма в легких курящего человека

 

Табачный дым состоит из двух фракций: газообразующей (формальдегид и т. д.) и представленной частицами (никель, кадмий и т. д.). R. Richards (1991) приводит усредненные данные по химическому составу табачного дыма (из расчета на одну пачку сигарет).

Фаза взвешенных частиц:

Benzo(a)pyrcne

73-365 micg

Nicotine

438-14 600 mg

N-mtrosonicotine

1-27 mg

Nickel

0-22 mg

Cadmium

584 mcg

210 Polonium

219-7 300 pCi

Газообразующая фаза:

Form aldehyde

146-657 mg

Nitrogen oxidase

117-4 380 mg

Urethane

73-255 mg

Vinyl chloride

7-117 mcg

Если произвести простые расчеты количества химических элементов, которые попадают в дыхательные пути человека вместе с табачным дымом за сутки, неделю, месяц, год и его стаж курения, то, естественно, получаются поистине астрономические цифры, свидетельствующие о длительном токсическом воздействии табачного дыма на организм человека в целом и отдельные его системы. Органы дыхания играют ключевую роль в процесса биотрансформации составляющих компонентов табачного дыма. Накапливаются данные о дифференцированном воздействии на различные легочные структуры отдельных компонентов табачного дыма. Никотин относится к тромбогенным факторам, вызывая повреждение эндотелиальных клеток крупных и мелких сосудов. Химическая реакция никотина и оксида азота приводит к образованию N-нитрозаминов, которые обладают, как показали исследования на животных, выраженным туморогенным эффектом. Кадмий — тяжелый металл, обладает выраженными токсическими свойствами на все клетки органов дыхания (хроническая интоксикация кадмием приводит к целому ряду патологических процессов, известных как кадмиоз). Формальдегид также является высоко токсичным газообразным соединением и вызывает повреждение многих клеточных структур дыхательных путей. Первые данные по содержанию в табаке полония вызывали недоумение. В настоящее время принято считать, что он адсорбируется в табаке из атмосферы, его период полураспада превышает 138 суток. Уретан, бензопирены и хлорид винила относятся к числу канцерогенов. В процессе биотрансформации образуются промежуточные макромолекулы, которые также обладают выраженными альтерирующими свойствами.

Степень никотиновой зависимости

Степень никотиновой зависимости и синдрома отмены на первых порах пытались увязать с количеством сигарет, которые выкуривает человек в течение дня и года. В настоящее время существует несколько классификаций, по критериям которых можно устанавливать степень никотиновой зависимости. Наиболее популярными являются рекомендации ВОЗ, но чаще всего исследовательские работы построены по классификации Fagerstrom. В построении тестов использованы маркеры табачного дыма: тиоционаты, уровень СО в выдыхаемом воздухе, концентрация никотина или котинина в моче, а также других метаболитов в крови, моче или слюне.

Курящие люди, которые имеют высокую степень зависимости от никотина, нуждаются в проведении интенсивного лечения. Если человек выкуривает более 25 сигарет в сутки, и закуривает первую сигарету через 30 минут после пробуждения, то его зависимость от никотина относится к высокой степени; его лечебная программа должна включать более дозы никотинсодержащих лекарств и, как правило, использование комбинированных форм таких препаратов.

В классификациях отводится большое место количеству сигарет, выкуриваемых человеком в течение суток и года. Существует понятие: индекс курящего человека. Он рассчитывается из количества сигарет, выкуриваемых в течение суток, которое необходимо умножить на 12 (число месяцев в году). Если индекс превышает число 200, то курящего человека следует отнести к числу «злостных курильщиков», у которых, как правило, высокая степень зависимости от никотина. В этом случае никотин играет агрессивную роль в возникновении целого ряда заболеваний у человека. В 1997 году Британское торакальное общество приняло решение о снижении значения индекса курящего человека до 140.

Процесс деполяризации

Никотин, подобно ацетилхолину, стимулирует функциональную активность АР, однако процесс деполяризации (блокирование) рецепторов продолжается дольше, чем в случаях ацетилхолинового воздействия. Таким образом, следует учитывать двойное воздействие никотина на АР: первичный эффект состоит в стимуляции АР (функция агониста) и последующий эффект — деполяризация (блокада) функциональной активности рецепторов. Оба эффекта — блокирующий и агонистический — формируют толерантность к табакокурению, поэтому центральная нервная система нуждается в адаптации к токсическому действию никотина и другим компонентам, входящих в состав табачного дыма. Человек, впервые приступающий к табакокурению или возобновляющий его после перерыва, испытывает головокружение, тошноту, мышечную слабость — признаки, свидетельствующие о центральном действии никотина. В последующем курящий человек проходит все этапы толерантности к табакокурению, и у него постепенно формируются различные степени привыкания. Толерантность и привыкание являются строго индивидуальными процессами у человека.

Блокирующие эффекты никотина на центральные АР требуют выбора более сложных нейроадаптационных механизмов, чем его агонистическое воздействие; меняется количество рецепторов, появляются новые подтипы. Гипотетически существует определенное количество АР, которое обеспечивает передачу ацетилхолинового стимула через холинергическую систему. Курение приводит изначально к стимуляции АР с последующей более продолжительной во временном отношении блокаде холинергической трансмиссии. Природа нейроадаптации направлена на развитие защитных механизмов к пролонгированной десенситизации холинергических рецепторов. Длительное курение сопровождается более глубокими расстройствами регуляторной деятельности холинергической системы, и она начинает компенсироваться стимулирующим эффектом никотина. В процессе стимулирующего и блокирующего действия никотина, индивидуального порога чувствительности к нему, количеству холинергических рецепторов, появлению их новых подтипов и уровню их десенситизации и заложен процесс формирования привыкания к табакокурению и его одному из главных компонентов — никотину. При отказе от курения начинается процесс ренейроадаптации, для него характерно избыточное количество АР, что сопровождается гиперхолинергической активностью, и в клинической картине наблюдаются признаки синдрома отмены. Биологический процесс ренейроадаптации направлен на функционирование холинергической системы, свободной от воздействия никотина: вновь меняется количество АР, исчезают некоторые подтипы рецепторов, появившиеся в период адаптации к никотиновой нагрузке, меняется соотношение нормально функционирующих и пролонгированно деполяризованных рецепторов. К. Benhammou et al. (1996,1997) изучали количество связывающих мест никотина на поверхности нейтрофилов и установили, что курение меняет как их количество, так и появляются биофизические изменения мембран нейтрофилов. В процессе отказа от курения постепенно происходит регрессия этих изменений. Авторы объясняют изменение количества связывающих никотин мест процессом десенситизации АР. Временной интервал нейроадаптации строго определен личностью человека и степенью зависимости от никотина. Lebargy et al. (1996) считают, что процесс ренейроадаптации может занять период до 12 месяцев, и человек переживает несколько эпизодов синдрома отмены.

Никотиновая зависимость и ее патофизиологические основы

 

Никотиновая зависимость, являющаяся результатом курения, до последнего времени не рассматривалась как лекарственная зависимость, частично потому, что вредное влияние на здоровье еще не было широко подтверждено, и также потому, что эта привычка не связывалась с очевидной интоксикацией или социальными отклонениями поведения. Время все изменило: обобщение более 2 500 научных работ, сделанное в Американском хирургическом отчете о влиянии курения на здоровье в 1988 году, позволило приравнять сигареты и другие формы табака к наркотикам, а никотин — к препаратам, вызывающим развитие наркомании. Фармакологические и поведенческие процессы, которые определяют табачную наркоманию, очень схожи с аналогичными процессами, которые определяют наркоманию, вызванную героином и кокаином.

По сравнению с пользователями других препаратов, вызывающих зависимость, более высокий процент курильщиков (60%) рассматривают себя наркоманами. Кроме того, среди курильщиков, определивших для себя курение, как фактор, наносящий вред их здоровью и пожелавших бросить курить, только 7% смогли достичь 1 года отказа от курения. Никотиновая зависимость иллюстрируется тем фактом, что 50% больных, перенесших инфаркт миокарда, резекцию легких, возвращаются к курению.

Основное фармакологическое действие никотина состоит в его взаимодействии с ацетилхолинергическими рецепторами (АР). Эти рецепторы локализованы в автономных ганглиях, в местах генерации и трансмиссии холинергических стимулов (Fagerstrom К., Sawe U., 1997). Никотин обладает свойствами прямого воздействия на АР и опосредованно влияет на функциональную активность допаминергических и адренергических рецепторов. Считается, что активация центральных АР при курении оказывает влияние на познавательную деятельность человека, повышается уровень реакций возбуждения, и возможно развитие негативной эмоциональной реакции (Sharwood, 1993). Центрально расположенные АР оказывают влияние на метаболизм, и особого внимания заслуживает их роль в процессах липолиза, с чем и связывают увеличение массы тела при отказе от курения (Perkins, 1993).

Курение значительно увеличивает риск целого ряда серьезных заболеваний.

Временная задержка в распространенности курения между мужчинами и женщинами может различаться между различными странами, в зависимости от социальных и национальных особенностей. Более того, для каждого пола обычно существуют различия между подгруппами с разным социально-экономическим статусом. Группы с более высоким социально-экономическим статусом проходят через последовательность стадий раньше, чем группы с более низким статусом, городское население раньше, чем сельское и т. д.

Это можно проиллюстрировать на примере распространенности табакокурения в Швеции и Англии. В Англии курение сигарет началось раньше, чем в какой-либо другой стране Европы, и процесс естественного распространения курения мог идти долго до того, как начались процессы образования и наблюдения за табакокурением. Таким образом, смертность, вызванная курением, среди мужчин увеличивалась довольно продолжительное время до максимального значения — 34% (в 1975). В Швеции курение сигарет началось значительно позже, и все действия против курения начались на ранней стадии его распространения. В результате процент смертей среди мужчин начал снижаться после достижения максимума—только 12% (в 1985) (Рею R-, et al., 1994).

 

Для каждого курящего человека риск заболевания и смерти, связанных с курением, зависит от интенсивности курения, грубо отражающейся в количестве ежедневно выкуриваемых сигарет. Для национального здоровья это выражается в том, что курильщик с высоким риском, который бросил курить, представляет больший прирост в терминах снижения доли заболеваний, чем курильщик с низким риском, который бросил курить. Но курильщик с высоким риском — это обычно также курильщик с высокой зависимостью. Поэтому он имеет больше трудностей при бросании курить, и требует более серьезного подхода врачей.

Эпидемиологические пульмонологические исследования в России по установлению роли курения как фактора риска в возникновении болезней органов дыхания проводились ограниченно. Т. Н. Биличенко с соавт. (1993) провели исследования но протоколам, рекомендуемым ВОЗ, в двух регионах России (Московская обл. и Алтайский край). Табакокурение, как и предполагалось, чрезвычайно распространено среди мужчин в возрасте 20-45 лет и составляет у них более 70%. Курящие мужчины, проживающие в сельской местности Алтайского края, составляют 82%. Курение среди женщин, проживающих в г. Москве, распространено больше (около 20% среди молодых), чем среди женщин, проживающих в сельской местности Алтайского края (2%). Распространенное табакокурение коррелирует с целым рядом легочных заболеваний, но особенно с хроническим обструктивным бронхитом и его осложненными формами: легочным сердцем, хронической дыхательной недостаточностью, т. е. с инвалидизирующими стадиями болезни.

Распространенность табакокурения в мире

 

В настоящее время существуют большие различия по распространенности табакокурения между странами и между группами в популяции в каждой стране. На основании исследований, проведенных во многих странах, разработана стандартная модель распространения курения. Модель описывает ситуацию в настоящее время и ее возможное развитие в будущем. Ее данные важны при планировании мероприятий по борьбе с курением и профилактике здоровья населения.

По первой вертикальной шкале показана распространенность курения среди взрослого населения, по второй вертикальной шкале — процент смертности, связанной с курением, по горизонтальной шкале — время. Один из графиков отображает распространенность курения среди мужчин, второй — среди женщин, третий отражает смертность от курения среди мужчин, четвертый — среди женщин.

Первыми в любой стране, регионе, популяции сигареты начинают употреблять мужчины. Сначала скорость распространения табакокурения увеличивается, потом она замедляется, достигая своего максимума, и в конце начинает снижаться, т. е. выделяется четыре стадии этого процесса. Как правило, у женщин этот процесс развивается позже и медленнее, чем у мужчин, и достигает своего максимума на 15-20 лет позже. Для обоих полов увеличение и снижение распространенности курения опережает подобные же тенденции в смертях на 20-30 лет. Необходимо отметить, что на стадии 4 распространенность курения продолжает

Стандартная модель распространения эпидемии курения

снижаться у обоих полов, а также начинает снижаться смертность, связанная с курением, у мужчин, в то время как смертность среди женщин продолжает увеличиваться. Теоретически должна существовать 5-я стадия, на которой снижается смертность и у мужчин, и у женщин. Однако не существует в настоящее время страны, где такая тенденция была бы достигнута. Некоторые развитые страны, благодаря проводимой пропаганде, уже достигли 4-й стадии: Австрия, Австралия, Бельгия, Дания, Финляндия, Германия, Ирландия, Люксембург, Нидерланды, Новая Зеландия, Швеция, Швейцария, Великобритания. Большинство развивающихся стран еще находятся на стадии 1.

Европейское респираторное общество

Европейское респираторное общество и Американское торакальное общество врачей стимулировали научные исследования и обобщение данных по установлению роли курения в возникновении целого ряда заболеваний дыхательных путей. Результатом этих работ явилось появление руководств по диагностике и лечению табакокурения и внедрение их на национальном уровне (Испания, Италия). Врачи стали использовать в своей практической работе рекомендации руководств о борьбе с курением.

Значительным шагом вперед явилось принятие в 1996 году the Food Drug Administration USA законов, ограничивающих распространение и рекламу сигарет и курительного табака среди подростков и школьников. Это событие широко обсуждалось в мире, и оно сопровождалось специальным посланием президента США Б. Клинтона. В этих документах, в частности, указывается, что для более 400 000 американцев причиной смерти является табакокурение. Данный показатель превышает совокупную причину смертей от таких заболеваний как СПИД алкоголизм, отравление лекарствами и несчастных случаев. Более 3 миллионов подростков курят, и каждый год к ним присоединяется еще один миллион, один из четырех умрет преждевременной смертью из-за того, что курит.

Табачная промышленность пыталась противостоять этим наблюдениям, сначала отрицая вредное воздействие курения на организм, а затем привлекая закон о правах человека, в частности, право человека на риск. Последнее утверждение было опровергнуто все большими доказательствами вредного влияния пассивного курения на организм некурящего человека. Несмотря на уменьшающееся потребление сигарет в промышленно развитых странах, курение остается ведущей причиной смерти от ишемической болезни сердца, рака легких и хронических заболеваний легких.

Болезни легких курящего человека

 

На протяжении многих веков известно вредное воздействие табакокурения на организм человека. В своих записях еще в 1798 году известный врач Benjiamin Rush выражал негативное отношение к табаку. В 1800-х годах многие врачи выражали свою обеспокоенность тем, что курение табака вызывает определенные проблемы со здоровьем. Они предполагали существование связи между курением и коронарной болезнью сердца, усматривая даже связь между пассивным курением и заболеваниями сердца. Курение табака было широко распространено в прошлом веке. Однако это не приводило к такой высокой заболеваемости, как в настоящее время. Это было связано с тем, что, в основном, курили люди из элитной части общества, используя трубки, сигары, жевательный и нюхательный табак. Курение сигарет было редкостью до тех пор, пока в 1881 году не изобрели машину, производящую сигареты.

В последние десятилетия курение распространилось особенно широко. Согласно оценке ВОЗ, в начале 1990-х годов существовало 1 100 миллионов курящих людей во всем мире, что составило около 1/3 всей популяции старше 15 лет. Из них в развитых странах насчитывается 300 миллионов курильщиков: 200 миллионов мужчин и 100 миллионов женщин. На фоне эпидемии табакокурения наблюдается катастрофический рост заболеваний, связанных с курением табака. Курение — это агрессивный фактор риска, который способствует развитию большой группы сердечно-сосудистых заболеваний, болезней органов дыхания, затрагивает психоэмоциональную сферу человеческой деятельности, вызывает сексуальные расстройства, способствует развитию онкологических заболеваний. В 1990-е годы на табакокурение приходилось 2,6% от всех причин, вызывающих нетрудоспособность взрослого населения. Ожидается, что к 2020 году эта цифра увеличится до 9% по сравнению с ишемической болезнью сердца, которая будет составлять 6%. По различным оценкам в начале 90-х годов табакокурение явилось причиной около 3 миллионов смертей ежегодно, и эта цифра стабильно увеличивается. Если эта тенденция на изменится, то ожидается, что в период с 2020 до 2030 год по этой причине будет умирать до 10 миллионов человек. Е. Prescott et al. (1996,1997) показали, что в общей популяции в регионе

Копенгагена смертность в группе курящих людей за последние 30 лет достоверно увеличилась.

Использование критериев микробиологической эффективности

Вместе с тем использование критериев микробиологической эффективности проводимого лечения вызывает вполне оправданные сомнения, так как для обострения хронического бронхита наиболее типично сочетание выраженного клинического эффекта с отсутствием микробиологической эрадикации (Chow A. W., 1993), и одновременно, как было показано выше, — выявление возбудителя и у больных с отсутствием клинического обострения. Возможные критерии микробиологической эффективности включают:

1) эрадикацию с колонизацией;

2) рецидив;

3) персистирование;

4) предполагаемое персистирование;

5) персистирование с суперинфекцией;

6) персистирование с развитием резистентности;

7) невозможность оценки;

8) предполагаемую эрадикацию;

9) эрадикацию с суперинфекцией.

Заключение

Если говорить о наиболее остро стоящих вопросах в рамках проблемы «Хронический бронхит и антибиотики», то это, очевидно: а) широкая (и не всегда оправданная) практика назначения антибиотиков при обострении хронического бронхита; б) оценка распространенности микробной колонизации нижних дыхательных путей; в) трактовка тех или иных микробиологических находок в мокроте у лиц, переносящих обострение хронического бронхита.

Не вызывает сомнения тот факт, что при среднетяжелом/тяжелом обострении хронического бронхита, т. е. соответствующим «виннипегским критериям», антибиотикотерапия безусловно показана. При этом эффективность лечения может оцениваться как «клиническое выздоровление» с исчезновением симптомов обострения в течение ближайших 21 дня; «клиническое улучшение» с уменьшением одышки, кашля и количества отделяемой за сутки мокроты или ее гнойного компонента через 3-5 дней лечения и далее в течение 21 дня и «клиническая неэффективность» как отсутствие положительной динамики основных симптомов заболевания (кашель, одышка, гнойная мокрота, лихорадка) в течение первых 3-5 дней лечения.

Для большинства случаев обострения хронического бронхита типично достижение клинического выздоровления и отсутствия микробиологической эрадикации.

Впрочем, по свидетельству ряда авторитетных исследователей более корректной представляется оценка эффективности антибактериальной терапии обострения хронического бронхита в ходе проспективного наблюдения спустя 2-4 недели после окончания лечения. Весьма показательным критерием сравнительной эффективности различных режимов антибиотикотерапии является и время от момента окончания лечения до развития очередного обострения хронического бронхита.

Экспертами Европейского респираторного и Американского торакального обществ (1995) допускается в случаях частых повторных обострений хронического бронхита профилактическое применение антибиотиков в зимние месяцы.

Продолжительность антибактериальной терапии обострения хронического бронхита, как правило, не превышает 7-14 дней. Попытки же повторных курсов антибиотикотерапии с целью эрадикации или уменьшения бактериальной колонизации нижних дыхательных путей как средства предотвращения дальнейшего прогрессирования заболевания в настоящее время представляются малоперспективными.

И, наконец, выбор антибиотика в каждом конкретном случае заболевания, очевидно, должен основываться на знаниях локальной распространенности резистентных штаммов наиболее актуальных респираторных возбудителей, а также на приемлемом соотношении «цена/эффективность».

Оценка эффективности антибактериальной терапии обострений ХОБ

 

Первичная оценка эффективности препарата должна проводится на 3-5-е сутки лечения с заменой антибактериального препарата при неэффективности последнего, в последующем — при завершении лечения (как правило, продолжительность антибактериальной терапии составляет 7-10 суток), а окончательная — на 21-е сутки.

При оценке эффективности антибактериальной терапии (на 3-5-е сутки от начала лечения, по завершении лечения — на 7-14-й день) используются критерии Европейского руководства по клинической оценке антимикробных лекарственных средств (1993):

1) Клиническое выздоровление — возврат к симптоматике, имевшей место до обострения.

2) Клиническое улучшение — уменьшение выраженности симптомов и нормализация температуры тела.

3) Клиническая неэффективность — отсутствие положительной динамики.

4) У ряда пациентов приходится констатировать неопределенный результат.

При окончательной оценке эффективности на 21-й день следует рассмотреть следующие варианты:

1) Клиническое выздоровление — как полное исчезновение симптомов обострения.

2) Клиническое улучшение.

3) Клиническая неэффективность.

4) Клиническое рецидивирование — улучшение или выздоровление с последующим возвратом симптомов к 21-му дню от начала лечения.

5) Невозможность оценки.

Так как хронический бронхит является постоянно рецидивирующим заболеванием, и само по себе купирование обострения не решает весь комплекс проблем, стоящих перед больным в социальном и психологическом плане, вполне оправдано включение критериев, связанных с качеством жизни. Поэтому для врача, проводящего оценку эффективности лечения, важно максимально объективизировать жалобы больного — измерять суточный дебет мокроты, совершенно недостаточно лишь указаний на уменьшение или увеличение у больного одышки — следует использовать оценку дыхательной недостаточности по баллам или функциональным классам, оценивать наличие гнойной мокроты по числу палочкоядерных лейкоцитов и т. д. Существенное внимание должно уделяться динамике исследований ФВД с тестом на обратимость обструкции после применения бронхолитиков.

Новые макролиды и азалиды

 

Как известно, эритромицин характеризуется невысокой активностью в отношении гемофильной палочки (МИК₉₀ составляет от 4 до 8 мг/л) и потому не рассматривается как препарат выбора в лечении обострения хронического бронхита. Азитромицин и кларитромицин характеризуются улучшенными параметрами фармакокинетики и большей антибактериальной активностью. Так, в частности, азитромицин — наиболее активный в отношении Н influenzae макролид-азалид с МИК₉₀ = 0,5 мг/л, демонстрирующий некоторое превосходство перед амоксициллином и ко-амоксиклавом в лечении больных с тяжелым обострением хронического бронхита, отвечающим известным «виннипегским» критериям. Здесь уместно упомянуть еще два очевидных преимущества азитромицина: а) однократный прием в сутки и возможность проведения коротких 3-дневных курсов лечения; б) уменьшение частоты повторных обострений хронического бронхита после курсового назначения препарата.

Кларитромицин демонстрирует промежуточную активность в отношении гемофильной палочки, но синергизм с его активным метаболитом 14-гидроксикларитромицином сопровождается снижением МИК₉₀ до 1 мг/л, что укладывается в терапевтический диапазон препарата- Прямое сравнение азитромицина (3-дневный курс) и кларитромицина (10-дневный курс) подтверждает их сопоставимые клиническую эффективность и безопасность.

Новые макролиды/азалиды оправдано использовать у больных со среднетяжелым или тяжелым обострением хронического бронхита, у которых стандартная терапия может оказаться «скомпрометированной» предшествующим частым использованием и, как следствие этого, селекцией резистентных микроорганизмов.

Фторхинолоны

Несмотря на пессимистичные прогнозы в отношении антипневмококковой активности фторхинолонов, в настоящее время на фармацевтическом рынке появились и т. н. антипневмококковые фторхинолоны — спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, — МИК₉₀ которых в отношении S. pneumoniae составляет 0,5-0,1 мг/л. Ципрофлоксацин и офлоксацин демонстрируют доказанную эффективность у больных с обострением хронического бронхита. Их потенциально высокая активность против Н. influenzae и М. catarrhalis в сочетании с превосходной пенетрацией в мокроту и слизистую бронхов обусловливают очевидные преимущества фторхинолонов в сравнении с ?-лактамами и другими традиционно используемыми в данной клинической ситуации антибактериальными препаратами.

Анализ клинических исследований демонстрирует эффективность фторхинолонов в пределах 80-95% случаев при обострении хронического бронхита, и превосходство ципрофлоксацина над такими стандартными при лечении ХОБ препаратами, как ампициллин, цефаклор и др. в плане бактериальной эрадикации, прежде всего гемофильной палочки. С увеличением распространенности устойчивых к стандартным антибиотикам микроорганизмов мы, очевидно, скоро придем к практике использования фторхинолонов в качестве препаратов выбора в лечении среднетяжелого и тяжелого обострения хронического бронхита.

Ко-амоксиклав (амоксициллин/клавулановая кислота)

 

Анализ результатов клинических испытаний свидетельствует, что ко-амоксиклав является оптимальным антибиотиком в лечении обострения хронического бронхита, вызываемого р-лактамазопродуцирующими штаммами Н. influenzae и М. catarrhalis. И хотя большинство исследователей рассматривают ко-амоксиклав как сопоставимый со стандартами сравнения антибиотик в лечении обострения хронического бронхита, имеется немало свидетельств его преимущества перед амоксициллином, парентерально вводимым цефуроксимом, цефаклором и т. д.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Двукратный режим дозирования и результаты отдельных исследований, свидетельствующих о некоторых преимуществах ко-тримоксазола в сравнении с амоксициллином и тетрациклинами, объясняли известную популярность этого антибиотика в лечении обострения хронического бронхита в начале 70-х годов. Однако доказанная токсичность ко-тримоксазола, особенно у пожилых больных, распространение резистентных к нему штаммов респираторных патогенов, равно как и появление более безопасных антибиотиков с потенциально превосходящей активностью, привели к тому, что в Европе частота назначения ко-тримоксазола больным с обострением хронического бронхита в конце 80-х годов резко снизилась.

Тетрациклины

Проведенные в 60-70-е годы исследования тетрациклинов свидетельствуют, что антибиотики этого класса наиболее эффективны (в сравнении с плацебо) при нетяжелых обострениях хронического бронхита; при этом принципиальных отличий внутри самого класса тетрациклинов не существует (Pines A., 1991).

Maesen в 80-х годах воспроизвел эти исследования по оценке клинической эффективности и безопасности доксициклина: клинические результаты оказались отличными и хорошими в 74% случаев; вместе с тем препарат демонстрировал «скромную» микробиологическую эффективность в плане эрадикации гемофильной палочки — основного патогена у данной категории пациентов. В настоящее время доксициклин остается приемлемым антибиотиком для приема внутрь больными, переносящими обострение хронического бронхита, особенно если оно связано с М. catarrhalis-инфекцией. Однако все большее распространение тетрациклин резистентных штаммов актуальных микроорганизмов диктует отказ от их использования у больных с тяжелым обострением хронического бронхита.

Оральные пенициллины широкого спектра действия и цефалоспорины

Оральные пенициллины широкого спектра действия и цефалоспорины

Ампициллин и его «последователь» амоксициллин стали весьма широко используемыми антибиотиками при обострениях ХОБ (Ball P. et al., 1995). Их продолжают рассматривать в качестве препаратов выбора у больных с нетяжелым обострением хронического бронхита, прежде всего в тех странах и регионах, где распространенность резистентных штаммов гемофильной палочки и пневмококка остается на относительно низком уровне.

Нередко аминопенициллины выступают в качестве препаратов сравнения в оценке клинической эффективности и безопасности современных антибиотиков в лечении инфекций нижних дыхательных путей, прежде всего обострения хронического бронхита. При этом, как свидетельствуют многочисленные исследования, среди больных с легким и среднетяжелым обострением заболевания не удается выявить существенных различий между аминопенициллинами и ципрофлоксацином, офлоксацином, азитромицином, кларитромицином. Однако у лиц, переносящих более тяжелое обострение (соответствующее «виннипегским» критериям), азитромицин, ципрофлоксацин приобретают преимущество в сравнении с амоксициллином.

Несмотря на недостаточную антибактериальную активность и субоптимальную легочную концентрацию, оральные цефалоспорины П поколения — цефалексин и цефаклор — весьма широко используются в лечении обострения хронического бронхита и до сегодняшнего дня остаются стандартом сравнения при изучении новых антибактериальных препаратов.

Роль и место отдельных классов антибиотиков в лечении обострения хронического бронхита

 

Выбор антибактериальных препаратов для терапии обострений хронического бронхита наталкивается на ряд трудностей. Во-первых, современные («новые») антибиотики, характеризующиеся более совершенными параметрами фармакокинетики и улучшенным спектром антибактериальной активности, не всегда оказываются эффективнее традиционных схем антибактериальной терапии обострения хронического бронхита. На практике скорее лишь подтверждается терапевтическая эквивалентность «старых» и «новых» антибиотиков, либо минимальное, едва осязаемое преимущество последних (Ball P., 1995). Во-вторых, назначение многих современных препаратов до проведения исследования антибактериальной резистентности, с одной стороны, позволяет ожидать эффективности в отношении устойчивых штаммов, но в большинстве случаев не оправдано экономически из-за неадекватности между затратами и получаемым результатом, по сравнению с применением традиционных препаратов. Надежных фармакоэкономических исследований в этой области пока еще недостаточно. Также клиницист не может располагать оперативной информацией о частоте встречаемости резистентных штаммов в регионе и чаще всего вынужден опираться на собственные наблюдения. Вышесказанное только еще раз подтверждает необходимость проведения микробиологических и серологических исследований как самого надежного способа выбора наиболее эффективной, экономически выгодной и безопасной схемы лечения. С другой стороны, приведенные выше сведения позволяют рекомендовать препараты с оптимальным соотношением концентрация в ткани легкого/МПК потенциального возбудителя. Еще одним источником сведений для выбора схемы терапии могут служить результаты клинических испытаний, однако при интерпретации полученных в ходе этих испытаний данных следует в первую очередь обращать внимание на специфические критерии стратификации при подборе больных, тем более, что единых критериев, например, по оценке тяжести ХОБ, в настоящее время нет.

Эмпирическая терапия, ориентированная на клиническую эффективность

 

Канадское руководство по лечению хронического бронхита (1997) для эмпирической терапии обострений хронического бронхит, в первую очередь, рекомендует применение аминопенициллинов с «удачным», т. е. минимальным соотношением стоимость/эффективность, тетрациклинов и ко-тримоксазола. Если терапия аминопенициллинами на 3-5-й день не приводит к улучшению, следует эмпирически исключить S. pneumoniae из числа вероятных возбудителей и перейти к терапии «новыми» макролидами или фторхинолонами или амоксациллином/клавуланатом. Эмпирически исключая «атипичную» флору, можно ожидать эффекта от терапии цефалоспоринами II-III поколений, амоксациллином/клавуланатом — т. е. антибактериальными средствами второго ряда.

В то же время Американское торакальное общество (1995) в качестве препаратов для эмпирической терапии ХОБ рекомендует применение тетрациклина, доксициклина, амоксациллина, эритромицина, триметоприм/сульфометоксазола, цефаклора.

Эмпирическая терапия, ориентированная на данные эпидемиологического анализа

В стратегии подбора эмпирической антибактериальной терапии можно руководствоваться и эпидемиологическими данными. Так, для районов с загрязненным воздухом (центры металлургической и угольной индустрии) и у работников подобных предприятий наиболее частым возбудителем является М. catarrhalis, при этом до 80% штаммов этого возбудителя продуцируют ?-лактамазы (bro-1 и bro-2). По отношению к таким штаммам применение пенициллинов, комбинированных с клавулановой кислотой, не всегда эффективно. Более оправдано назначение фторхинолонов. Другой группой больных, у которых часто выявляется этот возбудитель, являются пожилые больные.

На популяционных критериях основаны схемы эмпирической антибактериальной терапии, предложенные в 1992 г. Р. Wilson:

1) Курильщикам с гнойной вязкой мокротой показано назначение ампициллина или амоксациллина сроком на 5-7 дней. При аллергии к пенициллинам показаны макролиды или тетрациклин.

2) У лиц с тяжелой соматической патологией, высоким риском наличия резистентных возбудителей, возрастными (пожилые больные) изменениями фармакокинетики препаратов и развитием нежелательных эффектов антибактериальных средств показаны ?-лактамазостабильные цефалоспорины (цефиксим, цефаклор) и фторхинолоны. Подобный выбор определяется частотой выделения у этой группы больных множественно-резистентных штаммов пневмококка и ?-лактамазопродуцирующих штамов Н. influenzae и М. catarrhalis.

3) Также выделяется группа больных с хроническим бронхиальным сепсисом, т. е. ослабленных пациентов с бронхоэктазами, постоянным выделением гнойной мокроты, частыми госпитализациями. Лечение таких больных происходит, главным образом, в условиях стационаров, при этом показано применение парентеральных антибактериальных средств (цефалоспоринов II-III поколения, фторхинолонов). Другим путем введения антибиотиков для этих пациентов является применение в аэрозолях через небулайзеры, например, целесообразность небулайзерной терапии аминогликозидами у больных с обострением хронического бронхита на фоне бронхоэктазов очевидна из-за их способности препятствовать распространению гнойного содержимого по дыхательным путям.

Клинико-фармакологическое обоснование выбора антибактериальных лекарственных средств для терапии обострений хронического обструктивного бронхита

 

При выборе препарата для эмпирической терапии обострений ХОБ необходимо ориентироваться только на комплекс критериев (Hie Т. М., 1997):

1) Препарат должен демонстрировать высокую эффективность по отношению к наиболее частым возбудителям: Н. influenzae, S. pneumoniae и М. catarrhalis.

2) Хорошо проникать в ткани бронхов. 3) Обладать хорошей переносимостью в терапевтических дозах.

4) Иметь выгодное соотношение стоимость/эффект.

Несомненно, что и для терапии после идентификации возбудителя (учитывая также, что нет однозначных критериев для разграничения возбудителя и штамма, колонизирующего дыхательные пути) эти положения сохраняют свою актуальность. Ситуация, связанная с ростом антибиотикорезистентности у большинства возбудителей хронического бронхита, заставила в последнее десятилетие перенести центр тяжести с применения ?-лактамных соединений на препараты группы фторхинолонов, комбинированные препараты полусинтетических пенициллинов с клавулановой кислотой и т. д.

Значительному пересмотру подвергся подход к антибактериальной терапии хронических бронхитов и с позиций проникновения препаратов в легочную ткань, так как препарат является потенциально эффективным, когда соотношение максимальная концентрация в ткани бронхов к МПК составляет величину больше 1. Для лечения обострений ХОБ на фоне бронхоэктатической болезни аминогликозиды, несомненно, эффективны, но так как они недостаточно хорошо проникают в ткань легкого, в последнее время предложен метод их аэрозольного введения через небулайзер, что позволяет не только увеличить поступление антибактериального средства в очаг воспаления, но и снижает риск нежелательных эффектов из-за отсутствия их системного действия. В целом, большинство ?-лактамных антибиотиков демонстрирует достижение в мокроте и бронхиальном секрете концентраций, составляющих 5-25% от их сывороточных концентраций, в связи с чем терапевтические отношения в сравнении с минимальной подавляющей концентрацией (МИК90) актуальных респираторных возбудителей оказываются небольшими (см. табл. 21.2). В этом плане более перспективно назначение препаратов группы фторхинолонов.

Существует несколько альтернативных схем для эмпирической терапии, что объясняется различиями в эпидемиологии, факторах и распространенности лекарственной резистентности возбудителей.

Правила проведения антибактериальной терапии

 

В большинстве случаев антибактериальная терапия проводится в два этапа. Первоначально проводится эмпирическая антибактериальная терапия (до выявления возбудителя), при этом выбор препарата определятся представлениями клинициста о возможной этиологии обострения и базируется на данных эпидемиологических исследований и данных изучения сравнительной эффективности антибактериальных средств у какой-либо категории больных.

Для пациентов, тяжесть состояния которых не требует госпитализации, не следует рекомендовать подбор антибиотиков по результатам микроскопии препаратов мокроты или проведения культуральных исследований. В этом случае подбор антибактериального лекарственного средства проводится только эмпирически. Но в то же время адекватный уровень стационарного лечения не может быть достигнут при отсутствии этиологической (микробиологической, серологической) диагностики.

После определения возбудителя (обычно на 2-3-е сутки лечения) клиницист должен критически оценить результаты микробиологического исследования и эффективность проведенного эмпирического лечения. Последующий выбор препарата для антибактериальной терапии показан только в случае клинической неэффективности предыдущей терапии, или когда микробиологическое исследование позволяет произвести адекватную замену на препарат с меньшим числом нежелательных эффектов или более узким спектром.

Доказано, что далеко не во всех случаях обострение хронического бронхита может быть связано с бактериальной инфекцией, причем имеется возможность спонтанного выздоровления (особенно при нетяжелых обострениях заболевания). В спорных случаях (когда роль неинфекционных факторов обострения клинически кажется превалирующей, а течение обострения не относится к числу тяжелых) можно отсрочить начало антибактериальной терапии на 1-3 суток, то есть до получения достаточно веских данных микробиологического исследования и выявления дополнительных (лабораторных) критериев инфекционного процесса (см. выше).

Антибиотики являются частью комплексной терапии обострений ХОБ

В практической медицине антибиотики общепринято являются частью комплексной терапии обострений ХОБ, даже в ситуации, когда клиницисту в каждом отдельном случае трудно выявить и доказать очевидную связь бактериальной инфекции с обострением хронического бронхита. Однако представленная выше точка зрения включает ряд оговорок. Так, ступенчатый подход к терапии ХОБЛ, предложенный Американским торакальным обществом в Стандартах диагностики и лечения ХОБЛ (1995), предусматривает применение антибактериальных препаратов лишь на 5-й (высшей) ступени лечения — т. е. при тяжелых обострениях. Авторы стандартов подчеркивают, эффективность применения антибактериальных лекарственных средств для профилактики и лечения обострений ХОБЛ доказана только в тех случаях, когда имеются признаки инфекционного процесса, такие как лихорадка, лейкоцитоз, изменения при рентгенографии, а также микробиологические доказательства инфекции дыхательных путей (специальное получение которых для амбулаторных больных авторы считают не отвечающим соотношению стоимость/эффект). Вместе с тем рекомендации предусматривают назначения превентивных курсов антибактериальной терапии для больных с «привычными» обострениями в зимний период. Подход, практикуемый европейскими специалистами и изложенный в рекомендациях Европейского пульмонологического общества и Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных средств (1993), представляется несколько более широким.

Представление о том, как на практике может решаться вопрос о применении антибактериальной терапии при обострениях ХОБ дают результаты недавно опубликованных мультицентровых исследований. Одно из них — Estudio Observacional de Limitacion Obstructiva del flujo aereo (EOLO) — проводилось в Испании и включало опрос 200 врачей общей практики. Как показали результаты этого исследования, более 90% больных получали антибиотики (1995). Сходные результаты были продемонстрированы и в ходе мультицентрового европейского исследования по изучению «приверженности» врачей общей практики во Франции, Великобритании, Германии, Италии и Испании к тем или иным направлениям антибиотикотерапии в лечении инфекций нижних дыхательных путей, в т. ч. и обострения хронического бронхита (1996). При этом оказалось, что абсолютное большинство практических врачей в подобной клинической ситуации назначают те или иные антибиотики: во Франции — 95%, в Великобритании — 94%, в Германии — 74%, в Италии — 96% и в Испании — 99%.

Анализ литературных данных позволяет сформулировать следующие показания к назначению антибактериальных лекарственных средств при обострениях ХОБ:

• Больные с тяжелым обострением хронического бронхита.

• Больные с среднетяжелым обострением хронического бронхита:

— при обострениях I типа и обострениях, проходящих с появлением гнойной мокроты;

— при наличии тяжелой интеркуррентной патологии, пожилые, ослабленные пациенты;

— при наличии в анамнезе тяжелой или часто рецидивирующей бактериальной инфекции (например, с сезонными обострениями в течение нескольких лет).

• Больные с признаками снижения иммунитета; пациенты, постоянно принимающие стероиды (особенно при системном применении ГКС).

• Больные с дополнительными (помимо ХОБ) факторами нарушения дренажной функции дыхательных путей (например, бронхоэктатическая болезнь).

Антибактериальная терапия при обострении хронического бронхита

Значительно большей специфичностью и чувствительностью обладают результаты исследования материалов, полученных при бронхоскопии (методом бронхоальвеолярного лаважа и получения материала защищенными щетками), однако нельзя рекомендовать проведение бронхоскопии всем больным с обострением хронического бронхита. Широкое применение фибробронхоскопии как диагностического и лечебного метода позволяет сочетать проведение этого исследования с получением материалов для микробиологической диагностики.

Данные микробиологического исследования (главным образом, относящиеся к вопросу резистентности возбудителей к антибактериальным лекарственным средствам) привели к существенным изменениям схем антибиотикотерапии ХОБ. Так, показатели антибактериальной резистентности микроорганизмов стали одним из главных критериев для подбора антибактериальной терапии.

Одновременно следует подчеркнуть, что использование более строгих критериев для назначения антибактериальных средств при обострениях хронического бронхита приводит к снижению числа резистентных штаммов. Так, снижение использования антибактериальных препаратов (без четких к тому показаний) в Исландии в период с 1990 по 1994 г примерно на 10 % привело к снижению распространенности пенициллинустойчивых штаммов пневмококка в этой стране (Kristinsson, 1995). Аналогичные исследования в Испании выявили снижение резистентных к тетрациклину и хлорамфениколу штаммов пневмококка с 70% (70-е годы) до 40% ко второй половине 80-х годов.

 

Следует оговориться, что скептическое отношение к применению антибактериальных препаратов при обострениях ХОБ, нашедшее отражение в некоторых публикациях, в целом не оправдано. В этом плане весьма интересны результаты мета-анализа 239 англоязычных публикаций, посвященных этому вопросу и вышедших в свет в период с 1955 по 1995 гг. (Saint S., 1995). Как оказалось, только девять из них описывали результаты рандомизированных плацебо контролируемых исследований, в ходе которых антибиотики назначались, по крайней мере, в течение 5 дней. В семи из анализируемых исследований оценка эффективности антибиотикотерапии оказалась положительной, в двух — отрицательной. В целом же у больных, переносящих обострение хронического бронхита, удалось продемонстрировать пусть минимальное, но все же доказанное преимущество антибиотиков перед плацебо. Помимо этого было показано, что антибактериальная терапия корреспондирует с более быстрыми сроками достижения ремиссии, особенно у больных с тяжелым обострением хронического бронхита. Впрочем, эти несколько неожиданные (в плане сдержанной оценки эффективности антибиотикотерапии) результаты могут быть обусловлены разнородностью групп наблюдения и отсутствием общепринятой стандартизации в оценке степени тяжести обострения. Пожалуй, впервые связь между степенью тяжести актуального обострения хронического бронхита и эффективностью антибактериальной терапии удалось продемонстрировать Anthonisen в 1987 году в ходе проведения масштабного плацебо контролируемого обследования 350 больных с обострением хронического бронхита, отвечавшим т. н. «виннипегским» критериям. В этом исследовании было показано, что эффективность антибактериальной терапии при обострении хронического бронхита наблюдалась у 68,1% обследуемых, по сравнению с 55% больных, получавших плацебо (р < 0,01). Отрицательный клинический результат наблюдался у 18,9% больных, получавших плацебо, и лишь у 9,9% больных, которым были назначены антибиотики. При этом наиболее эффективным представлялось назначение антибактериальных средств при I типе бронхита.

Микробиологическое исследование

 

Даже получение достоверно положительных результатов лишь косвенно подтверждает обострение ХОБ. Но при подборе антимикробной терапии, учитывая полиэтиологичность заболевания, отсутствие однозначного решения и свойственную для большинства возбудителей резистентность к проводимой терапии, микробиологическое исследование показано в целом ряде ситуаций: всем больным, находящимся на стационарном лечении, при сочетании хронического бронхита с бронхоэктатической болезнью, в случаях «хронического бронхогенного сепсиса», для лиц с тяжелой интеркуррентной патологией, у ослабленных и пожилых пациентов, а также при неэффективности проводимой ранее антибактериальной терапии. Применение антибактериальных лекарственных средств может приводить к индукции антибактериальной резистентности, поэтому особенно важно проводить микробиологическое исследование и исследование чувствительности к антибактериальным лекарственным средствам, если больной ранее уже получал антибактериальную терапию.

Результаты культуральных исследований и антибиотикограммы могут оказать незаменимую помощь при коррекции схемы неэффективной эмпирической терапии к 3-5-му дням лечения. Данные антибиотикограммы позволяют выбирать из числа потенциально эффективных лекарственных средств оптимальный антибактериальный препарат с менее широким спектром антибактериальной активности и (или) с меньшим количеством нежелательных эффектов, с оптимальными фармакокинетическими параметрами.

Обычно идентификация возбудителя проводится бактериологическими методами (микроскопия, культуральное исследование, тестирование чувствительности диско-диффузионным методом, а при выявлении антибактериальной резистентности — Е-тест или метод серийных разведений). Пробы на нуклеиновые кислоты и посев мокроты для выделения культур Mycoplasma и Legionella spp. — в большинстве случаев не отвечают оптимальному соотношению между ценностью полученной информации и стоимостью исследования.

Критерии обострения хронического бронхита

 

Крайне важно правильно дифференцировать обострение хронического бронхита, т. к. установлено, что применение антибактериальных лекарственных средств при остром бронхите не только не эффективно (MacKay D. N., 1996), но и способствует развитию резистентности.

Критериями диагноза хронического обструктивного бронхита является наличие у больного кашля и мокроты более двух последовательных лет и практически ежедневно в течение трех последовательных месяцев. Для случаев обострения ХОБ, этиологически связанных с пиогенной микрофлорой, наиболее типично появление гнойной мокроты, тогда как другие так называемые «виннипегские» критерии обострения ХОБ — увеличение одышки и кашля — не всегда связаны с инфекцией. Также любое обострение ХОБ сопровождается отрицательной физикальной симптоматикой, одновременно происходит ухудшение показателей ФВД Симптомы обострения могут появляться в разных сочетаниях. Поэтому целесообразно выделение отдельных видов обострения ХОБ (Anthonisen N. R., 1987). Так, при I типе обострения наблюдаются увеличение одышки в сочетании с увеличением объема мокроты и появлением гнойной мокроты. II тип характеризуется любым сочетанием только 2 симптомов из числа характерных при I типе, а при III типе имеет место лишь один симптом, но на фоне появления таких признаков инфекции верхних дыхательных путей как лихорадка, учащение ЧД или ЧСС на 20% по сравнению с исходным.

Практическая ценность этой классификации заключается в том, что наиболее убедительная эффективность антибактериальных лекарственных средств достигается при их применении при I типе обострений (Anthonisen N. R-, 1987).

Применение методов лабораторной диагностики позволяет строже подходить к констатации обострения хронического бронхита. Так, для доказательства гнойного характера мокроты в настоящее время общепринятым является определение в мокроте или транстрахеальном аспирате (при микроскопии с увеличением 100) окрашенных по Граму более 25% палочкоядерных лейкоцитов и менее 10% эпителиальных клеток в поле зрения (Europ. Guidelines for Clinic. Evaluation of Anti-infective Drug Products, 1993); микроскопия мокроты в раде случаев позволяет обнаружить потенциальных возбудителей. Исследование гистологических маркеров обострения хронического бронхита (увеличение числа макрофагов и Т-лимфоцитов), несмотря на высокую чувствительность, не может получить широкого практического распространения, так как получение гистологического материала по большей части является неоправданно инвазивной и трудоемкой процедурой.

Обострение хронического бронхита

На втором месте выявляются S. pneumoniae и M. catarrhalis. Причем частота выделения H. influenzae и M. catarrhalis в периоды обострения хронического бронхита существенно превышает таковую в периоды ремиссии. В период обострения хронического бронхита в мокроте больных выделяют также H. parainfluenzae, стрептококки, энтеробактерии, однако их патогенетическая роль в настоящее время изучена мало. Считается, что этиологическими агентами при обострении хронического бронхита могут быть M. pneumoniae, С. pneumoniae и Legionella spp. Важно отметить, что вышеперечисленные микроорганизмы также с высокой частотой (> 50% случаев) обнаруживаются у здоровых людей, исключая Streptococcus pneumoniae, которой представлен в микрофлоре здоровых лиц в 10% случаев. Также достаточно часто выделяются из мокроты/бронхиального секрета больных хроническим бронхитом и вне обострения пневмококки и гемофильная палочка.

Обострение хронического бронхита, ассоциируемое с гемофильной палочкой, характеризуется более тяжелым течением. Так, среди больных, которым в связи с тяжестью обострения ХОБ требовалась госпитализация, в 58,5% случаев в бронхиальном секрете/мокроте выявляли H. influenzae. Более того, в 15-20% случаев встречаются ?-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae, а в 20-30% случаев этот возбудитель резистентен и к макролидам.

Moraxella catarrhalis, рассматриваемая в ряду актуальных возбудителей обострения ХБ, в ассоциациях с другими возбудителями может модифицировать антибактериальную резистентность последних благодаря способности к синтезу ?-лактамаз у абсолютного большинства штаммов (до 80%).

Тем не менее, было бы очевидным упрощением свести все или большинство случаев обострения хронического бронхита лишь к вышеназванным возбудителям. В настоящее время принято считать, что в 50% всех случаев обострения заболевания допускается участие неинфекционных факторов — массивной экспозиции аэроирритантов, аллергенов, ятрогении (в частности, ошибочное назначение ?-адреноблокаторов) и пр.; а в этиологической структуре инфекционно-зависимых обострений хронического бронхита до 30% отводится вирусной респираторной инфекции — вирусы гриппа, парагриппа, ГС-вирус, риновирусы, коронавирусы (Ball P., 1995).

Антибактериальная терапия при обострении хронического обструктивного бронхита

Введение

Респираторная инфекция не является главным компонентом в патогенезе хронического обструктивного бронхита (ХОБ). Под воздействием аэроирритантов у предрасположенных лиц последовательно развиваются структурные изменения воздухоносных путей и легочной ткани, нарушаются реологические свойства бронхиального секрета. Патоморфологические и функциональные изменения различных звеньев местного иммунитета создают условия для колонизации микроорганизмов и их адгезии на поверхности эпителия дыхательных путей (Чучалин А. Г., 1992). На фоне практически постоянного присутствия микрофлоры, принципиально отличающейся по своему составу и вирулентности от микрофлоры респираторного тракта здоровых пациентов, эпизоды респираторной инфекции у значительного числа больных выступают в качестве ведущей причины как обострений, так и осложнений ХОБ. Поэтому антибактериальная терапия — наряду с элиминацией аэроирритантов (отказ от табакокурения и др.), назначением бронхолитиков и глюкокортикоидов, — относится к ключевым направлениям комплексной терапии больных ХОБ.

Имеются сторонники «ограниченного подхода» в применении антибактериальных лекарственных средств при обострениях хронического бронхита, которые небезосновательно полагают, что восстановление мукоцилиарного клиренса само по себе способно привести к «механической» элиминации возбудителя, хотя восстановить у таких больных механизмы мукоцилиарного клиренса на фоне далеко зашедших изменений гистоархитектоники дыхательных путей удается редко. Поэтому концепция механической элиминации (Cole P. et al., 1993) может быть актуальной и строго обоснованной только для случаев острой инфекции. Притом важно подчеркнуть, что некоторые цитокины и продукты жизнедеятельности микроорганизмов, например, низкомолекулярные пептидогликаны Н influenzae, пневмоплазмин, выделяемый S. Pneumoniae, или феназиновый пигмент Pseudomonas aeruginosa, приводят к замедлению цилиарных колебаний, а синтез липополисахаридов и рамнопептидов приводит к слущиванию эпителия и гибели эпителиоцитов вследствии разрушения клеточных мембран. Таким образом, существуют дополнительные (помимо инфекционного воспаления) микробиологические механизмы нарушения гистоархитектоники дыхательных путей.

Нарушения в системе комплемента

 

Основными клиническими симптомами наследственных дефектов в системе комплемента (Q являются повышенная склонность к инфекциям, системные поражения типа системной красной волчанки и ангионевротический отек. Повышенная склонность к инфекциям, в том числе к бронхолегочным, является одним из клинических признаков при дефиците С1г, С2, СЗ, С5 и С8. Так, по данным Ballow et al. (1975), при дефиците СЗ имел место выраженный дефект опсонизации грамотрицательных микроорганизмов, снижение бактерицидной активности и хемотаксиса нейтрофилов.

Наследственные нарушения фагоцитоза

В настоящее время расшифрован рад наследственных нарушений в системе фагоцитоза. Синдром Чедиака-Хигаси характеризуется рецидивирующими бронхолегочными и другими инфекциями, частичным кожно-глазным альбинизмом, фотофобией, нистагмом. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу. Основным патогенетическим механизмом при данном синдроме служит нарушение хемотаксиса фагоцитов и дегрануляция лизосом при нормальной продукции бактерицидных окислительных метаболитов.

При хронической гранулематозной болезни изменена бактерицидность фагоцитов вследствие нарушенной продукции кислородных радикалов, обладающих бактерицидными свойствами. Диагноз хронической гранулематозной болезни подтверждается результатами теста с нитросиним тетразолием (НСТ-тест).

Внеклеточная супероксиддисмутаза

Другие гены — кандидаты в качестве фактора риска развития ХОБЛ

Внеклеточная супероксиддисмутаза (ВК-СОД) является секреторным гликопротеином, обнаруживаемым, главным образом, в интерстициальных пространствах, хотя приблизительно 1% находится в плазме, лимфатической и синовиальной жидкостях.

ВК-СОД — это главный внеклеточный антиоксидантный энзим в легких. Данный энзим обладает высоким сродством к гликозаминогликанам, таким как гепарин-сульфат. Более 98% ВК-СОД связано с сульфатом гепарина в матриксе соединительной ткани. Это идеальная локализация для того, чтобы играть главную роль в защите тканей от повреждающего действия кислородных радикалов, как ингалируемых с сигаретным дымом, так и образуемых активированными клетками, участвующими в воспалении. В настоящее время описан аномальный вариант гена ВК-СОД, при котором имеет место аминокислотное замещение в 213 положении белковой цепи Arg о Gly. Около 2% индивидуумов в исследованной популяции являлись гетерозиготами по данной мутации (R213G), локализующейся в гепарин-связывающем домене молекулы энзима. Вследствие нарушения связи ВК-СОД с тканевыми гликозаминогликанами обнаружено 30-кратное повышение концентрации энзима в крови и снижение его содержания в тканях.

В заключение следует отметить, что приведенный выше набор генетических факторов, способствующих развитию ХОБЛ, является, по-видимому, далеко не полным. Он может быть пополнен как уже описанными генетическими нарушениями (например, различные варианты первичной цилиарной дискинезии), так и новыми, нуждающимися в расшифровке. Большая или меньшая склонность отдельных индивидуумов к развитию ХОБЛ, различная степень их чувствительности к табачному дыму и другим агрессивным факторам внешней среды могут быть обусловлены сочетанием нескольких генетических факторов.

Антигены лейкоцитов человека (HLA локус)

 

Ассоциации между антигенами лейкоцитов человека (HLA) I класса и ХОБЛ были исследованы в группе курильщиков с длительным анамнезом курения и нормальным уровнем ОФВ) и в группе некурящих, но с низкими показателями ОФВ1 (Kauffmann F. et al., 1983). Авторы обнаружили значимое снижение частоты аллеля HLA-Bwl6 у лиц с низким уровнем ОФВ) и достоверное увеличение антигена HLA-B7 в этой же группе.

Представляют интерес результаты HLA-типирования, проведенного в японской популяции у больных с диффузным панбронхиолитом (Sugijama et al., 1990). Обнаружено увеличение HLA-Bw54 по сравнению с контролем (относительный риск = 13,3). Данный антиген встречается только среди японцев, китайцев и корейцев и, по-видимому, с этим связано то, что диффузный панбронхиолит не описан в кавказской (европеоидной) и африканской популяциях.

Не вполне ясно, обусловлены ли эти ассоциации самими вариациями в HLA-генах, или же они обусловлены влиянием других генов, сцепленными с HLA-аллелями.

Иммунодефицитные состояния

Дефицит иммуноглобулинов

Роль наследственного дефицита иммуноглобулина А (IgA) и иммуноглобулина G (IgG) в этиологии ХОБЛ изучалась в нескольких исследованиях. Как известно, больные с дефицитом IgA, как селективным, так и в сочетании с дефицитом IgG, подвержены рецидивирующим респираторным инфекциям. В одном из исследований у больных с дефицитом IgA в 4 случаях было обнаружено снижение уровня IgG2, а у 2 больных — снижение IgG3 (Bjorkander J. et al., 1985). У всех 6 больных с дефицитом IgA и IgG оказались сниженными функциональные легочные показатели. Кроме того, была обнаружена значимая корреляция между уровнем IgG2 и показателями ОФВ₁ (ОвКееГе S. et al., 1991). Имеется рад описаний селективного дефицита IgA в сочетании с ХОБЛ в двух и даже трех поколениях отдельных семей при проведении семейно-генетических исследований (Дидковский Н. А., Дворецкий Л. И., 1995; Webb D., Condemi J., 1974).

Возможный фактор риска развития ХОБЛ

Система крови Lewis также изучалась как возможный фактор риска развития ХОБЛ. В европеоидной популяции около 90% индивидуумов имеют доминантный аллель Lewis, продуцирующий субстанцию Lewis-a. У секретеров субстанция а конвертируется в субстанцию Lewis-b, и таким образом они имеют в сыворотке обе субстанции — а и b. Lewis-положительные несекреторы имеют в сыворотке только субстанцию а. У Lewis-негативных индивидуумов была обнаружена высокая частота развития бронхиальной обструкции (относительный риск 7,2). Недавно F. Kauffmann et al. (1996) было проведено одновременное изучение всех трех генных локусов (АВ0, секреторы-несекреторы, Lewis). Лица с первой группой крови, которые были Lewis-негативными или несекреторами, имели заметное нарушение легочных функций и повышенную частоту случаев затрудненного дыхания и астмы. Причем лица Lewis-отрицательные и одновременно несекреторы имели наихудшие показатели функциональных легочных тестов. Lewis-положительные секретеры имели более низкие показатели легочных функций, если они имели группу крови П(А) по сравнению с группой 1(0).

Причина ассоциации генов АВ0, Lewis, гена-секретора с ХОБЛ остается неясной. Можно предположить участие этих систем в адгезии инфекционных агентов на слизистых бронхиального дерева. Определенные аллели приведенных выше групп крови могут повысить склонность ребенка к повторным респираторным инфекциям, которые, как хорошо известно, являются фактором повышенного риска развития ХОБЛ (у взрослых).

Антигены групп крови

Цитохром Р450 1А1

Цитохром Р450 1А1 представляет собой метаболизирующий экзогенные соединения, способствуя их экскреции в мочу и в желчь. Установлено, что данный фермент может играть роль в активации легочных прокарциногенов в их карциногенные формы. Фермент продуцируется СУР 1А1 геном, и мутации в данном локусе ассоциируются с раком легкого (Drakoulis N. et al., 1994).

В последних исследованиях установлена повышенная частота мутации в 7-ом экзоне СУР 1А1 гена у больных раком легкого и ХОБЛ. Эта мутация вызывает аминокислотное замещение изолейцина в позиции 462 на валин. В результате такой замены продуцируется фермент, активность которого почти в 2 раза выше, чем в исходном изолейциновом белке. Была установлена ассоциативная роль этого высокоактивного фермента в формировании центриацинарной эмфиземы и рака легкого. Частота указанной мутации не была повышенной в группе больных, страдающих раком легкого, при отсутствии у них эмфиземы.

Антигены групп крови

Ранее была показана связь антигена А системы АВ0 с развитием ХОБЛ (Cohen В. Н. et al., 1977). Однако в дальнейших исследованиях эта связь подтверждена не во всех случаях.

Антигены системы АВ0 представлены практически на всех клетках организма- При популяционных исследованиях было установлено, что приблизительно 80% индивидуумов секретируют антигены АВ0 в слюну, плазму и секреты респираторного тракта. Способность к секреции определяется секреторным локусом с доминантным типом наследования, расположенном на хромосоме 19q. Было показано, что «несекреторы» имеют худшие показатели легочных функций по сравнению с «секретерами». Это позволило предположить, что присутствие антигенов АВ0 в секретах респираторного тракта имеет протективное значение против повреждения легких.

Витамин D-связывающий протеин

 

Витамин D-связывающий протеин (ВДСП) представляет собой белок с молекулярной массой 55 кДа, синтезируемый в печени. Помимо витамина D, этот белок обладает также способностью связывать внеклеточный актин и эндотоксин. ВДСП резко усиливает (на 1-2 порядка) хемотактическую активность фактора комплемента 5а (С5а) для нейтрофилов. Кроме того, ВДСП может действовать как макрофаг-стимулирующий фактор. Таким образом, кроме связывания витамина D, ВДСП может оказывать активное влияние на течение воспалительного процесса. Методом изоэлектрического фокусирования к настоящему времени идентифицирован ряд изоформ ВДСП. Две точечные мутации в экзоне 11 гена обуславливают 3 изоформы, названные 1 F, 1 S и 2. По данным F. Kueppers et al., частота генотипа 2-2 достоверно ниже у больных ХОБЛ, что свидетельствует о протективном эффекте данного генотипа. По данным S. L. Home et al., у больных ХОБЛ имеет место значимое увеличение гомозиготного генотипа 1 F по сравнению с контролем (относительный риск 4,8). Конкретный механизм протективного действия генотипа 2 — 2 заключается в том, что данная изоформа ВДСП гликозилирована менее чем на 10%, а лишь гликозилированные молекулы участвуют в формировании макрофаг-активирующего фактора.

?₂-макроглобулин

?₂-макроглобулин (?₂-MF) — ингибитор протеаз широкого спектра действия, синтезируется гепатоцитами, альвеолярными макрофагами и легочными фибробластами. Есть основания считать, что ?₂-МГ, также как и ?₁-AT, играет протективную роль в легких. Поскольку большие размеры молекулы ?₂-МГ (725 кДа) препятствуют значимому его транспорту из крови в легочный интерстиций и альвеолярные пространства, концентрация в крови может не отражать его содержание в легких. Тем не менее повышение сосудистой проницаемости при воспалительных состояниях позволяет ?₂-МГ проникать в интерстиций. При острых легочных инфекциях установлено повышение уровня ?₂-МГ в мокроте. Компенсаторное повышение уровня ?₂-МГ в сыворотке, двукратно превышающее нормальное его содержание, обнаружено у больных с дефицитом ?₁-AT, причем независимо от наличия или отсутствия у них клинических проявлений ХОБЛ. Такого увеличения уровня оа-МГ не обнаружено у больных с эмфиземой легких без дефицита ki-at.

Случаи дефицита ?₂-МГ являются редкостью. В литературе описано два случая данного дефицита с аутосомно-доминантным типом наследования (Stenbjerg S., 1981). Несмотря на то, что симптоматика легочных заболеваний в обоих случаях отсутствовала, это может быть связано с относительно молодым возрастом, недостаточным для развития ХОБЛ. Полное отсутствие ?₂-МГ не описано, вполне вероятно, что это состояние несовместимо с жизнью.

Различные мутации в гене ТРБ

К настоящему времени описано около 600 различных мутаций в гене ТРБ. Наиболее частая мутация — delF508 — обнаруживается приблизительно в 70% случаев всех мутаций. Гетерозиготность по мутации delF508 была обнаружена у 4 из 8 больных с диссеминированными бронхоэктазами (Poller W. et al., 1991) и у 5 из 65 больных с бронхиальной гиперсекрецией (Dumur V. et al. 1990). Следует, однако, отметить, что в обоих приведенных выше исследованиях нет ясного ответа на вопрос — являлась ли предрасполагающим фактором к развитию легочных заболеваний гетерозиготная мутация delF508 или же у пациентов наблюдалось мягкое недиагностированное течение МВ с неидентифицированной мутацией во второй хромосоме.

При обследовании 47 больных с бронхоэктазами с нормальными показателями потового теста в 4 случаях R. Gervais et al. (1993) обнаружили мутацию delF508, в то время как среди 161 больного с хроническим бронхитом данная мутация была обнаружена лишь в 7 случаях. Недавно были проведены исследования по выяснению роли других, помимо delF508, мутаций гена ТРБ в развитии хронических легочных заболеваний. A. Artlich et al. (1995) провели исследование 100 больных хроническим бронхитом на наличие наиболее часто встречающихся мутаций в гене ТРБ— delF508, R553X, G551D, G542D, G542X, N1303K и 621+1G-»T. Единственная мутация delF508 была обнаружена у одного больного с бронхоэктазами, что отрицает связь указанных выше мутаций с хроническим бронхитом.

В то же время различные мутации в гене ТРБ были обнаружены у 5 из 16 больных с диссеминированными бронхоэктазами и нормальным уровнем хлоридов в поте (по одному случаю следующие виды мутаций — delF508, R75A, Ml 137V, 3667ins4, R1066C). В дальнейшем при исследовании этих же 16 больных у 5 из них была обнаружена мутация IVS8-5T, приводящая к снижению экспрессии гена ТРБ (3 больных были ранее негативными на все исследованные мутации).

Суммируя, можно сказать, что гетерозиготное состояние по delF508 предрасполагает к развитию диссеминированных бронхоэктазов, однако роль мутаций гена ТРБ в развитии ХОБЛ остается недоказанной. Исследований мутаций гена ТРБ у больных ХОБЛ с документированными длительными воздействиями на дыхательные пути, например, такими как курение, не проводилось.

Муковисцидоз

 

Продукт гена трансмембранного регуляторного белка (ТРБ) формирует хлорные каналы в апикальной части эпителиальных клеток дыхательных путей и таким образом участвует в сложном процессе контроля секреции респираторного тракта. Гомозиготный дефицит или нарушения функции ТРБ приводят к развитию муковисцидоза (МВ) — тяжелого заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующегося повышением уровня хлоридов в поте (положительный лотовый тест) и очень ранним началом выраженного обструктивного процесса в легких с присоединением вторичной хронической бактериальной инфекции и формированием бронхоэктазов.

Частота случаев МВ составляет от 1 на 2 000 до 1 на 3 000 новорожденных с уровнем гетерозиготного носительства от 1 на 20 до 1 на 30 в большинстве популяций Северной Европы. Для объяснения столь высоких частот распространенности гена МВ (самый частый патологический ген среди лиц европеоидной расы) делались предположения о селективном преимуществе гетерозиготных носителей данного гена по отношению к туберкулезу, гриппу, холере и другим инфекциям.

В настоящее время установлено, что у гетерозиготных носителей'гена МВ имеют место нарушения регуляции транспорта воды и ионов в респираторном тракте, и вследствие этого отмечаются изменения мукоцилиарного клиренса и повышенная чувствительность бронхов при проведении провокационных тестов.

В 60-е годы ряд исследователей предпринял попытки проверить гипотезу о предрасположенности гетерозиготных носителей гена МВ к развитию респираторных заболеваний. Исследование родителей больных МВ (т. е. облигатных гетерозигот) по сравнению со здоровыми в контроле не выявили значимых различий в показателях ФВД, частоте заболеваемости бронхиальной астмой или хроническим бронхитом. Тем не менее, у облигатных гетерозигот имела место повышенная реактивность бронхиального дерева в тесте с метахолином с появлением в части случаев свистящих хрипов и снижением ОФВ₁.

Полиморфизм

Недавно получены новые данные, свидетельствующие о полиморфизме 3'-области гена ?₁-AT, сочетающемся с развитием ХОБЛ (Buraczynska M. et al.,1987). Мутантный аллель показывал утрату 2 и более сайтов рестрикции, что свидетельствует о наличии в нем делеции. Полиморфизм в указанной области был выявлен у 3 из 70 больных ХОБЛ и отсутствовал у 52 лиц контрольной группы.

Несмотря на нормальный уровень ?₁-AT в крови, гомозиготность по данной мутации приводила к раннему началу формирования ХОБЛ.

?₁-антихимотрипсин

?₁-антихимотрипсин (?₁-ACT), подобно ?₁-AT, является сериновым ингибитором протеаз и реактантом острой фазы. Он ингибирует панкреатический химотрипсин, катепсин G нейтрофилов, химазу тучных клеток и продукцию в нейтрофилах супероксидных ионов. Синтезируется ?₁-ACT гепатоцитами и альвеолярными макрофагами.

Дефицит ?₁-ACT обнаружен приблизительно в 1% случаев среди лиц шведской популяции. Установлена повышенная частота данного гена у больных ХОБЛ и среди детей, страдающих бронхиальной астмой.

В настоящее время расшифрованы две точечные мутации в гене ?₁-ACT, сопровождающиеся снижением уровня ?₁-ACT в сыворотке и способствующие развитию ХОБЛ. Poller W. et al. (1992) описали замену Pro²²⁷ —» Ala, которую они обнаружили в 4 случаях среди 100 неродственных больных ХОБЛ и не обнаружили среди 100 здоровых индивидуумов немецкой популяции. У всех четверых выявленных больных с данной мутацией уровень ai-ACT в сыворотке составлял 60% от нормального уровня, в то время как содержание ai-AT было в пределах нормы. Следует, однако, указать, что частота мутации Pro²²⁷—» А1а широко варьирует в различных популяциях. Так, данная мутация не обнаружена ни в одном случае среди 102 больных ХОБЛ русской популяции (Samilchuk E. J. et Chuchalin A. G, 1993).

Другая аминокислотная замена — Leu⁵⁵—» Pro — описана Poller et al. (1993) в трех случаях при исследовании 200 больных ХОБЛ и не обнаружена при исследовании 100 контрольных лиц. Средний уровень ?₁-ACT в сыворотке гетерозиготных носителей данной мутации составлял 80% от нормы. Дефектный белок имел измененную подвижность при изоэлектрическом фокусировании и нарушение ряда функциональных свойств. Один из гетерозиготных носителей принадлежал к семье, у трех членов которой также имела место данная мутация и раннее начало ХОБЛ.

Подход оценки роли MZ-генотипа как фактора риска

Другой подход оценки роли MZ-генотипа как фактора риска развития ХОБЛ заключался в изучении функциональных легочных показателей при проведении популяционных исследований. В таких исследованиях проводилось фенотипирование образцов сывороток и изучались показатели функциональных легочных тестов и частота случаев ХОБЛ среди лиц с MZ-фенотипом по сравнению с группой лиц с ММ-фенотипом. В большинстве исследований значимых различий в величине функциональных легочных показателей в группах лиц с MZ-и ММ-фенотипами не обнаружено. Следует, однако, отметить, что эти исследования проводились, как правило, без учета фактора курения. В то же время, по данным R. Klayton et al. (1975), отмечалось выраженное преобладание случаев ХОБЛ среди MZ-гетерозигот курильщиков, тогда как в группах некурящих ММ-и MZ-индивидуумов различий в частоте ХОБЛ не обнаружено. В одном из исследований, проводившемся в течение 10 лет, авторы показали статистически значимое снижение функциональных легочных показателей в группе, состоящей из 28 MZ-индивидуумов по сравнению с попарно подобранной ММ-контрольной группой (Tarjan E. et al., 1994).

Генетический полиморфизм гена ?₁-AT не исчерпывается мутациями, приводящими к снижению уровня ?₁-AT в сыворотке. В настоящее время описан ряд мутаций, сопровождающихся снижением функциональной активности ингибитора. Однако такие случаи являются черезвычайно редкими, и с ними может быть связан лишь небольшой процент лиц, предрасположенных к развитию ХОБЛ.

Недавно была описана принципиально новая мутация в гене ?₁-AT— в 3'-фланкцирующей области, которая не имеет отношения к аминокислотной последовательности и, следовательно, не приводит к аминокислотным заменам в молекуле ?₁-AT, не изменяет ее физико-химических свойств. Теоретически такая мутация не должна иметь каких-либо клинических последствий. Тем не менее, была обнаружена отчетливая связь данной мутации (даже в гетерозиготном состоянии) с предрасположенностью к ХОБЛ и бронхоэктазам. Данная мутация была обнаружена двумя независимыми группами исследователей и оказалась не столь уж редкой — 15-20 % среди больных эмфиземой и бронхоэктазами (в контрольной группе здоровых лиц — не более 5%). Почти такие же частоты были обнаружены E. И. Самильчук и соавт. (1997) в русской популяции. Это наиболее вероятно связано с тем, что мутация в 3'-фланкирующей области нарушает регуляцию экспрессии гена ?₁-AT. Известно, что ?₁-AT относится к белкам т. н. «острой фазы», и его концентрация в сыворотке увеличивается при воспалительных процессах в 2-3 раза. Такое повышение концентрации ?₁-AT имеет большой биологический смысл, т. к. позволяет предотвратить повреждение тканей протеолитическими ферментами в местах острого воспаления. Недостаточное острофазное возрастание уровня ?₁-AT при вирусных и бактериальных респираторных инфекциях может способствовать повреждению тканей эластазой нейтрофилов и другими протеолитическими ферментами. В настоящее время получены первые результаты, раскрывающие конкретные молекулярные механизмы, благодаря которым 3'- мутация нарушает течение острофазного ответа.

Установление связи гомозиготного Z варианта

У индивидуумов, гомозиготных по Z мутации (генотип PiZZ), имеет место резкое снижение уровня ?₁-AT в сыворотке крови (менее 15% от нормы) и более быстрое падение функциональных легочных показателей с возрастом (даже при отсутствии воздействия табачного дыма). Следует, однако, указать, что у курильщиков с генотипом PiZZ симптоматика бронхиальной обструкции развивается в более молодом возрасте.

Несмотря на то, что связь Z варианта с развитием ХОБЛ не вызывает сомнений ввиду редкости случаев его гомозиготного состояния (от 1 на 1 670 до 1 на 5 097 среди новорожденных в европеоидных популяциях) данным дефектом может быть объяснена заболеваемость лишь у небольшой части лиц, имеющих генетическую предрасположенность к патологическому воздействию табачного дыма.

Установление связи гомозиготного Z варианта с повышенным риском развития ХОБЛ способствовало проведению большого числа исследований по изучению сочетания ХОБЛ с гетерозиготными генотипами. Приблизительная частота аллелей основных вариантов Pi-системы — нормального М и патологических S hz — составляют 0,93, 0,05 и 0,02, соответственно. Лица с ММ-генотипом имеют наибольший уровень ai-AT в сыворотке, который обозначается как нормальный. У лиц с MS-генотипом отмечается небольшое снижение ai-AT в сыворотке — 80% от нормы, у MZ гетерозигот уровень ai-AT составляет около 60% от нормы. Двойное гетерозиготное состояние по аномальным генам SZ, т. н. составные гетерозиготы, является редкостью, содержание ai-AT у них еще ниже — 40%) от нормы.

Для выяснения роли гетерозиготных генотипов PiMS и PiMZ как фактора риска развития ХОБЛ были проведены два типа исследований. В исследованиях типа «больной-контроль» было показано значимое преобладание генотипов MZ и MS в группах больных, страдающих ХОБЛ, по сравнению с контрольными группами лиц без явлений бронхиальной обструкции. В группах больных ХОБЛ частота обнаружения MZ-варианта составляла 3,9 14,2 %, в то время как в контрольных группах — от 1,0 до 5,3% (Sandford A. J. et al., 1997).

Генетические факторы, принимающие участие в патогенезе ХОБЛ

В качестве примера исследований, в которых использовался близнецовый подход, может быть приведено исследование Р. М. Webster et al. (1979). При исследовании влияния курения на показатели легочных функциональных тестов у моно-и дизиготных близнецов авторы обнаружили, что если один из близнецов монозиготной пары имел повышенную чувствительность к табачному дыму, то у обоих имело место снижение функциональных легочных показателей (независимо от анамнеза курения). В то же время у нечувствительных к табачному дыму монозиготных пар показатели функциональных тестов были в пределах нормы. Такие конкордантные отношения показателей легочных функциональных тестов с курением не наблюдались у группы дизиготных близнецов.

Приводятся гены, для которых к настоящему времени показана связь специфического полиморфизма и ХОБЛ.

Генетические факторы, принимающие участие в патогенезе ХОБЛ

?₁ -антитрипсин

?₁ -антихимотрипсин

Муковисцидоз (CF трансмембранный регулятор)

Витамин D -связывающий протеин

?₂-макроглобулин

Цитохром Р 4501 Al

Антигены групп крови

Система HLA

Иммунодефицитные состояния

?₁-антитрипсин

Более 30 лет назад Laurell и Ericsson обнаружили, что у больных с низким уровнем ai-глобулина в сыворотке крови наблюдалась высокая частота развития эмфиземы легких. Это было первое исследование, в котором с несомненностью была показана роль наследственности в развитии ХОБЛ. ?₁-антитрипсин (?₁-AT) является основной антипротеазой организма (около 90% общей ингибиторной способности сыворотки) и главным ингибитором эластазы нейтрофилов.

?₁-AT продуцируется в основном в печени, в небольших количествах он синтезируется макрофагами и моноцитами переферической крови. Это белок с выраженным полиморфизмом — к настоящему времени методами перекрестного электрофореза и изоэлектрического фокусирования идентифицировано более 70 вариантов ?₁-AT. Нормальным вариантом является М-аллель (с подтипами M1, M2 и МЗ), обеспечивающий синтез ?₁-AT с содержанием в сыворотке крови до 200-260 мг%.

В одном из вариантов ?₁-AT — Z в 342 положении — аминокислотный остаток глутаминовой кислоты замещены лизином, что произошло в результате единичного замещения в триплете А-Е. Продуцируемый данным аллелём белок обладает низкой функциональной антипротеолитической активностью, но, что особенно важно, он имеет повышенную способность к агрегации и откладывается в виде глыбок в месте своего синтеза — эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Это может приводить к развитию заболеваний печени — цирроза, реже злокачественной гепатомы.

Наследственность и хронические обструктивные болезни легких

Среди многочисленных факторов, приводящих к поражению респираторных путей, важная роль принадлежит наследственности. Это очевидно в случае таких заболеваний, как муковисцидоз (МВ) и эмфизема, обусловленных недостаточностью ?₁-антитрипсина, в основе этиопатогенеза которых лежат мутации в генах CF (cystic fibrosis) и Pi (protease inhibitor), соответственно. Роль генетических механизмов при хроническом бронхите и эмфиземе, не связанной с дефицитом ?₁-антитрипсина, обозначаемые термином «хронические обструктивные заболевания легких» (ХОБЛ) в настоящее время интенсивно изучаются. Клинические проявления ХОБЛ и вышеупомянутых наследственных болезни легких во многом сходны. Поэтому закономерности, установленные при изучении функций генов, ответственных за развитие МВ и эмфиземы легких при дефиците ?₁-антитрипсина, могут оказаться значительными и для ХОБЛ. Примером этому служит концепция, согласно которой эмфизема является следствием дисбаланса между протеазами и их ингибиторами. Обобщенная для эмфиземы в целом, эта концепция опирается на данные, полученные при изучении сравнительно редкого заболевания — эмфиземы, связанной с дефицитом ?₁-антитрипсина.

Несмотря на очевидную связь фактора курения с развитием ХОБЛ, уже давно были замечены индивидуальные различия в ответе респираторного тракта на табачный дым. Было установлено, что только у 10-20% курильщиков с длительным стажем курения развивается симптоматика ХОБЛ. Это позволяет сделать вывод, что помимо курения генетические факторы и кофакторы внешней среды также участвуют в развитии ХОБЛ. Такие кофакторы, как частые вирусные инфекции респираторного тракта в детском возрасте, загрязнения окружающей среды, несомненно, играют роль. Однако генетической предрасположенности в развитии ХОБЛ отводится в настоящее время главное значение. Это утверждение основывается на фактических данных, полученных в многочисленных исследованиях с использованием следующих клинико-генетических и эпидемиологических подходов:

1) Исследования, в которых показано накопление случаев ХОБЛ в семьях.

2) Семейные исследования, показывающие преобладание случаев ХОБЛ в группе родственников пациентов, страдающих ХОБЛ, по сравнению с группой родственников контрольных лиц (не страдающих ХОБЛ).

3) Исследования, показывающие корреляционную зависимость показателей ФВД у родителей и детей, а также среди сибсов, при отсутствии такой корреляции между супругами. 4) Исследования, в которых обнаружено снижение частоты случаев ХОБЛ или же снижение степени корреляции показателей функциональных исследований легких с увеличением генетической дистанции.

5) Исследования показателей функциональных легочных тестов в группе моно-и дизиготных близнецов.

Качественная характеристика результата реабилитации

Качественная характеристика результата реабилитации больного ХОБЛ оценивается категориями «улучшение» (выздоровление при ХОБЛ невозможно), «без перемен» и «ухудшение» вплоть до летального исхода. Улучшением следует считать достижение цели реабилитации при положительной самооценке больного и положительной динамике объективных показателей. Наиболее надежным критерием следует считать снижение функционального класса с переходом в более легкий, а при сохранении исходного класса — положительную динамику показателей проходимости бронхов и толерантности к физической нагрузке. О недостатках оценки «без перемен» уже говорилось. Оценка «ухудшение» комментариев не требует.

Цель реабилитации — социальная, поэтому и оценка ее эффективности должна учитывать, наряду с медицинскими показателями, также и социальные — оценку трудоспособности, результаты врачебно-трудовой экспертизы с оценкой степени потери трудоспособности, а для военнослужащих — военно-врачебной экспертизы с оценкой годности к военной службе. Следует учитывать и реальный возврат к профессиональной деятельности.

Социальная оценка дополняется экономической оценкой стоимости лечения и величиной предотвращенного экономического ущерба, связанного с заболеванием и трудопотерями больного.

При оценке эффекта реабилитации больного ХОБЛ необходимо учитывать качество жизни (Van Schayck С. R., 1996). Оно представляет переживания и ощущения больного как реакцию на болезнь и включает следующие компоненты: активность функции и способностей и их ограничения, самооценку тяжести симптомов, состояние утомления, ожидание дальнейших изменений здоровья и жизни, связанных с болезнью (Quirk F. H., Jones P. U., 1997). Для оценки качества жизни применяются различные опросники, призванные выяснить реакцию больного на болезнь, в том числе опросники «генеральные» для оценки общего состояния и «специфические» — связанные с конкретными нозологическими формами. Для ХОБЛ удовлетворительные опросники пока не разработаны. В качестве «генерального» опросника может быть использована распространенная в Нашей стране система «САН» (Доскин В. А. и др., 1975), по которой определяется в баллах восприятие больными 30 параметров, характеризующих его самочувствие, активность, настроение.

Данные литературы (Van Schayck С. Р., 1996; Decramer M., 1997) указывают на такие эффекты реабилитации при ХОБЛ как повышение активности в повседневной жизни, уменьшение болезненности, тревоги и депрессии. Больные начинают ощущать увеличение социальной поддержки, облегчение коммуникативности. Всесторонние реабилитационные программы улучшают основные показатели качества жизни больных ХОБЛ, что, однако, не всегда совпадает с повышением толерантности к физическим нагрузкам. Уменьшение одышки наблюдается даже у больных старческого возраста при отсутствии заметной динамики показателей функции внешнего дыхания, чем подчеркивается самодовлеющее значение оценки качества жизни в реабилитации.

Остается нерешенным вопрос о влиянии реабилитации больного ХОБЛ на продолжительность жизни. Косвенные данные позволяют надеяться на положительное решение этого вопроса, но изучение его остается необходимым.

Оценка результата реабилитации

 

Результат — системообразующий фактор формирования функциональных систем организма, а также систем в любой сознательной деятельности человека, в том числе и реабилитации больных. В ходе медицинской реабилитации объективная оценка текущих и итоговых результатов дает возможность оценить индивидуальную адекватность применяемых действий адаптационным возможностям больного и внести коррективы в программу дальнейших действий. Методология оценки результата реабилитации предполагает три возможных варианта. Первый из них — чисто субъективная самооценка больного. Эта методика, наиболее распространенная в санаторной практике, не будучи подкрепленной объективными показателями грешит завышением действительного результата. Но она незаменима при оценке качества жизни — одной из основных целей реабилитации.

Второй вариант — оценка результата реабилитации по сопоставлению его с объективными параметрами исходного состояния больного. Метод информативен, особенно при балльной системе оценки (Бокша В. Г., 1987). Но информативность метода понижается при отсутствии объективной динамики показателей, что может иметь причиной или близкое к нормальным состояние исходных характеристик, что сокращает резерв их возможных положительных сдвигов, или отсутствие эффекта лечения в силу рефрактерности процесса к нему. В обоих случаях это порождает двусмысленность оценки эффекта «без перемен» и снижает информативность метода.

Третий вариант — сопоставление достигнутого результата с прогнозируемым, то есть с целью реабилитации, определение степени достижения этой цели. По идее, это наиболее информативный путь, но его осуществление сталкивается с трудностями прогнозирования и недостаточной научной разработанностью.

В реабилитационной практике должны использоваться все три варианта оценки эффекта.