Другой подход оценки роли MZ-генотипа как фактора риска развития ХОБЛ заключался в изучении функциональных легочных показателей при проведении популяционных исследований. В таких исследованиях проводилось фенотипирование образцов сывороток и изучались показатели функциональных легочных тестов и частота случаев ХОБЛ среди лиц с MZ-фенотипом по сравнению с группой лиц с ММ-фенотипом. В большинстве исследований значимых различий в величине функциональных легочных показателей в группах лиц с MZ-и ММ-фенотипами не обнаружено. Следует, однако, отметить, что эти исследования проводились, как правило, без учета фактора курения. В то же время, по данным R. Klayton et al. (1975), отмечалось выраженное преобладание случаев ХОБЛ среди MZ-гетерозигот курильщиков, тогда как в группах некурящих ММ-и MZ-индивидуумов различий в частоте ХОБЛ не обнаружено. В одном из исследований, проводившемся в течение 10 лет, авторы показали статистически значимое снижение функциональных легочных показателей в группе, состоящей из 28 MZ-индивидуумов по сравнению с попарно подобранной ММ-контрольной группой (Tarjan E. et al., 1994).
Генетический полиморфизм гена ?1-AT не исчерпывается мутациями, приводящими к снижению уровня ?1-AT в сыворотке. В настоящее время описан ряд мутаций, сопровождающихся снижением функциональной активности ингибитора. Однако такие случаи являются черезвычайно редкими, и с ними может быть связан лишь небольшой процент лиц, предрасположенных к развитию ХОБЛ.
Недавно была описана принципиально новая мутация в гене ?1-AT— в 3'-фланкцирующей области, которая не имеет отношения к аминокислотной последовательности и, следовательно, не приводит к аминокислотным заменам в молекуле ?1-AT, не изменяет ее физико-химических свойств. Теоретически такая мутация не должна иметь каких-либо клинических последствий. Тем не менее, была обнаружена отчетливая связь данной мутации (даже в гетерозиготном состоянии) с предрасположенностью к ХОБЛ и бронхоэктазам. Данная мутация была обнаружена двумя независимыми группами исследователей и оказалась не столь уж редкой — 15-20 % среди больных эмфиземой и бронхоэктазами (в контрольной группе здоровых лиц — не более 5%). Почти такие же частоты были обнаружены E. И. Самильчук и соавт. (1997) в русской популяции. Это наиболее вероятно связано с тем, что мутация в 3'-фланкирующей области нарушает регуляцию экспрессии гена ?1-AT. Известно, что ?1-AT относится к белкам т. н. «острой фазы», и его концентрация в сыворотке увеличивается при воспалительных процессах в 2-3 раза. Такое повышение концентрации ?1-AT имеет большой биологический смысл, т. к. позволяет предотвратить повреждение тканей протеолитическими ферментами в местах острого воспаления. Недостаточное острофазное возрастание уровня ?1-AT при вирусных и бактериальных респираторных инфекциях может способствовать повреждению тканей эластазой нейтрофилов и другими протеолитическими ферментами. В настоящее время получены первые результаты, раскрывающие конкретные молекулярные механизмы, благодаря которым 3'- мутация нарушает течение острофазного ответа.
